第6次课 天然产物结构修饰与改造.pptVIP

天然活性物质的特点 结构多样性。 结构新颖和复杂性，往往是人们想象不到的结构和作用机制。 多含sp3杂化原子，sp2杂化原子和芳环少，氮元素少，氧元素多(光合所致)。 多含手性中心。 Lovering F et al. J Med Chem, 2009, 52:752 对人体的顺应性：往往不受类药5原则的限制，如环孢素A，万古霉素等。Clardy J and Walsh C. Nature, 2004, 432:829 结构优化的必要性：达到活性强度和选择性的标准，满足成药性要求。 天然产物何以对人体有顺应性？ 天然活性物质结合于蛋白的保守结构域。 结构域由遗传进化而来。 蛋白质反复利用的有限数目的结构域，导致有非常相似的结构。 自然界用结构保守的蛋白对天然产物预先进行了证实，所以对人体蛋白的识别和结合有顺应性。 人们经过活性评价对活性进行了认证。经两步证实，天然活性物质是良好的先导物。 天然药物结构改造的要旨 根据天然产物的分子大小和复杂程度，采取不同的化学处置方式。 1. 去除复杂天然产物多余原子：东西南北中或序贯剖裂操作。中间体和简化物的活性与成药性。 2. 分子尺寸适中的作类似物的合成。 3. 尺寸小的天然产物可加入片段。 研究构效关系，提取药效团，实现骨架迁越，获得新结构类型分子。 消除不必要的手性中心，保留与靶标结合的必需的