2012CB910200-G-天然免疫应答相关蛋白的鉴定、结构与功能预案.doc

项目名称： 天然免疫应答相关蛋白的鉴定、结构与功能 舒红兵 武汉大学 2012.1至2016.8 教育部 湖北省科技厅  病原微生物感染后，通过模式识别受体（PRRs）激活一系列的信号转导通路，诱导炎症因子和I型干扰素的表达。这些细胞因子进一步诱导下游效应蛋白的表达，启动天然免疫反应及后期的适应性免疫。目前，对这些过程所涉及的蛋白质及其结构与功能机制。本项目拟解决的关键科学问题包括：1. 是否还存在新的检测病原微生物PAMPs）的PRRs？这些新型PRRs的结构特点和功能机制是什么？2. 病原微生物感染诱导I型干扰素和炎症因子的信号转导机制是什么？I型干扰素和炎症因子的表达如何受到精细调节从而避免过度的天然免疫引起的免疫损伤或自身免疫疾病？3. 天然免疫效应主要由哪些蛋白介导？这些效应蛋白发挥作用的机制它们本身的活性如何被调节？4. 上天然免疫相关蛋白的结构与功能有何关系？围绕上述关键科学问题，本项目拟从以下几方面开展研究：1. I型干扰素表达的信号转导及其调节病原微生物感染宿主细胞后，诱导细胞表达I型干扰素。I型干扰素是天然免疫应答的重要介导因子。但是，I型干扰素诱导表达的细胞信号转导过程及其分子调控机制有待深入研究。本项目将以RNA和DNA病毒的感染为研究模型，综合运用多种筛选方法，寻找I型干扰素表达过程的关键信号及调节蛋白，从分子、细胞、动物模型等层次阐述它们的生物学功能与调节机制，揭示宿主在病毒感染早期普遍的天然免疫应答规律。 2. 天然免疫受体介导的炎症反应机制 天然免疫受体介导的炎症反应是天然免疫应答研究的重要内容。炎症反应是针对病原微生物的防御反应而过度的炎症反应引起免疫损伤和自身免疫疾病。本项目将鉴定与炎症反应相关的新型PRRs及其信号转导分子；在细胞和个体水平上，通过各种感染模型分析上述新型PRRs和信号转导分子对炎症反应的调控作用探讨多种信号通路的交叉调控效应。3. 天然免疫效应蛋白及其调节网络干扰素诱导的效应蛋白可以通过多种途径阻断病毒的复制过程。虽然目前对于一些效应蛋白及其相应的作用机理已有一定程度的了解，但是要想更全面更深层次挖掘其中的奥秘，鉴定新的效应蛋白是十分迫切和必要的。任何新的抗病毒机理的发现都将有利于深入了解病毒复制过程、致病机理等重大基础理论问题，同时为病毒所引起的疾病提供理论依据和新策略。 4. 天然免疫应答相关蛋白发挥功能的结构基础 虽然人们对天然免疫信号通路，特别是其中涉及的主要蛋白和其上下游关系，已开展了广泛研究但是由于缺乏相关结构信息，人们一直无法从原子水平上了解信号传导的分子机制。因此，从结构生物学的角度，解析天然免疫应答相关重要蛋白质及其复合物的高分辨率三维结构，结合系统性的功能研究，详细并深入地阐释病原感染与复制、天然免疫受体特异性识别病原以及信号转导与交互调控的结构机制，具有十分重要的科学意义。本项目将以天然免疫应答相关蛋白质及其复合物为研究对象，围绕病原微生物识别、感染与逃逸，以及宿主免疫信号转导与调控等国际前沿领域，从结构生物学的角度，研究RLR等天然免疫受体特异性识别病原并激活信号转导的结构机制；发现TRAF等接头蛋白在天然免疫信号转导过程中的作用机制；解析蛋白-蛋白相互作用关键位点及磷酸化相关构象特征对天然免疫信号转导的影响与机理；探索干扰素诱导蛋白的功能与结构新机制；揭示病原宿主免疫，实现的结构和致病机理。  二、预期目标 总体目标本项目系统地从细胞抗病毒、细胞抗细菌等病原微生物的天然免疫识别机制、信号转导调控炎症干扰素效应蛋白的作用等多个角度鉴定一批新的天然免疫应答相关蛋白，结合蛋白质三维晶体结构测定，阐明其结构与功能基础，并深入探讨相关的作用机制。通过本项目，我们希望在天然免疫这一国际竞争异常激烈的研究领域取得具有成果，揭示机体抗病原微生物感染的天然免疫反应的分子机理，鉴定出可用于抗感染药物筛选的分子靶标；为国家在严重传染病防治、生物防卫等方面提供理论和技术储备及咨询服务；提高我国在感染与免疫这一重要科学领域的国际地位，争取使我国成为国际上这一领域的学术研究中心之一，实现我国在这一学术领域的跨越式发展。五年预期目标： * 在下列领域做出成果： -； -天然免疫受体介导的炎症相关机制； -天然免疫效应蛋白及其调节； -天然免疫相关蛋白结构* 克隆或鉴定出10个以上新型PRR和信号分子（或确定已知分子在天然免疫应答上的新功能）；解析6-8个天然免疫相关重要蛋白质及其复合物的三维结构，揭示天然免疫信号转导与调控网络中蛋白-蛋白相互作用及蛋白质修饰的关键构象特征，阐释* 利用我们构建的体外和体内模型，全方位系统地分析、验证参与天然免疫的各效应分子和通路之间的相互联系和协同作用。 * 鉴定可供相关疾病诊断、治疗性干预与新药开发研究的