第八章 药物合成设计——逆合成法 - Copy.ppt

第八章 合成设计原理  合成设计三种出发点 合成设计关键技术 合成设计四大步骤 第三节 合成设计的逻辑学P302 综合练习题用逆向合成法设计下列药物合成路线，并根据正向合成路线简要说明其合成过程。 1.非那雄胺（finasteride）化学名为 N-叔丁基-3-羰基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺，是Merck公司第一个应用于临床的5α-还原酶抑制剂； 5mg规格的商品名为保列治（Proscar），临床上用于治疗良性前列腺增生(BPH)。另一种1mg规格商品名为保法止（Propecia），产品1997年12月得到美国FDA批准上市，用于治疗男性秃发，能促进头发生长并防止继续脱发。其结构式如下：  2.盐酸舍曲林（Sertraline Hydrochloride）是由辉瑞公司开发，最先在英国上市，到目前为止已经在包括法国、德国、日本等近八十个国家和地区陆续上市。估计占领世界抗抑郁剂市场的40%。在全球年销售额已达二十几亿美元。中文化学名：(IS-顺)-4-(3,4-二氯苄基)-1，2，3，4-四氢-N-甲基-1-萘胺，结构式如下： 3.磺苄西林（Sulbenicillin Sodium）化学名为(2S,5R,6R) -3,3-二甲基-6-(2-苯基-2-磺基乙酰氨基)-7-氧代-4-硫 杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸-二钠盐。属广谱半合成青霉素类抗生素，对大肠埃希菌、变形杆菌属、肠杆菌属、枸橼酸菌属、沙门菌属和志贺菌属等肠杆菌科细菌，以及铜绿假单胞菌、流感嗜血杆菌、奈瑟菌属等其它革兰阴性菌具有抗菌作用。 6-氨基青霉烷酸（6-APA) 原料是制取 半合成青霉素的基本原料。 例40： 逆合成分析： 合成： a法： B法： 例41： 逆合成分析： 合成： 2.4 1,4-二官能团化合物 1,4-二官能团化合物包括γ-羟基羰基化合物、1,4-二羰基化合物等。下面举例说明此类化合物的逆合成方法。 (1) 1,4-二羰基化合物 切断后得到A、B两个合成元，A属于正常的亲核性合成元，它的合成等效剂是含α-氢的醛或酮，而B却是一个不合逻辑的反常的亲电合成元。然而，这种反常的合成元确能找到相应的合成等效剂——α-卤代羰基化合物（α-卤代酮、酸、酯），因为在卤原子和羰基的共同作用下α-碳带了部分正电荷，使之成为好的亲电试剂。然而必须指出，α-卤代酮（酸、酯）的α-氢的酸性也较大，因而它也是好的亲核试剂。因此在1,4-二羰基化合物的合成时，使用活泼性比α-卤代酮（酸、酯）更大的亲核试剂来控制反应的取向是至关重要的。 例42： 逆合成分析： 合成： 例43： 逆合成分析： 合成： 2． γ-羟基羰基化合物? 例44： 逆合成分析： 合成： 2. 5 1, 6－二羰基化合物 1,6-二羰基化合物可以由环己烯及其衍生物氧化制备，而环己烯及其衍生物又是Diels-Alder反应的产物，很容易获得。因此，1,6-二羰基化合物的切断的主要策略是重接法。例如： 此外，Micheal加成反应、Baeyer-Villger反应也是1,6-二羰基化合物的合成依据。 例45： 逆合成分析： 合成： 例45： 逆合成分析： 合成： 非那雄胺 TM13合成： 合成： 例14： 逆合成分析： ? 合成： 7. 分子对称性的利用 有些目标分子包含或隐含着对称结构，恰当地利用这种结构上的对称性可以使合成路线大为简化。 例15： 逆合成分析： 合成： 例16： 逆合成分析： 此分子表面上并无对称性，但是经适当的结构变换或回推就可以找到分子的对称性，即目标分子存在潜在的分子对称性。 合成： 例17： 逆合成分析： 第四节 几种重要化合物的合成路线设计 P311 1. 单官能团化合物 将目标分子通过结构变换的逆合成分析，变换为结构较为简单的合成前体，必须将目标分子的结构进行适当的拆开——分子的拆开，也就是将目标分子中的某些化学键进行切断。根据拆开的化学键的相对位置，单官能团化合物的切断可分为：α-切断、β-切断和γ–切断等数种方式： 合成： 例18： 逆合成分析： 1.1 醇的合成路线设计 合成醇最常用、最有效的方法是利用格氏试剂和羰基化合物的反应，但切断的方式要视目标分子的结构而定。 ? 合成： 例19： 逆合成分析： ? 合成： 例20： 逆合成分析： TM20 ? ? 合成： 例21： 逆合成分析： 1.2 胺的切断及合成路线设计 合成胺最常用的方法是用卤代烃与氨作用，但这一反应最大的缺点是产物为混合物，不利于高产率的有机合成要求。所以，通常用还原腈、硝基化合物来制备伯胺，用伯胺与酰卤