第41章 氨基糖苷类抗生素幻灯片.pptVIP

第41章 氨基糖苷类及多粘菌素类抗生素 第一节 氨基糖苷类抗生素 氨基糖苷类（aminoglycosides） 天然来源 链霉素streptomycin，庆大霉素gentamicin 妥布霉素tobramycin，卡那霉素kanamycin …… 半合成品 阿米卡星amikacin，奈替米星netilmicin， “心连心庆那达慕”----“新链星庆那大布” 一、抗菌作用及机制 ? 对各种需氧G-杆菌具有强大的抗菌活性。 ? 对耐药金葡菌(MRSA)和耐甲氧西林表皮葡萄球菌(MRSE)的感染有较好疗效。 ? 绿脓杆菌只对庆大霉素、阿米卡星、妥布霉素敏感，其中以妥布霉素为最强。 结核杆菌对链霉素、卡那霉素、阿米卡星均敏感。 ? 氨基甙类能影响蛋白质合成的全过程： （1）起始阶段：先抑制30S始动复合物形成，进一步抑制70S始动复合物的形成； （2）肽链延伸阶段，选择性地与30S亚基上靶蛋白结合，使mRNA上的密码错译，导致异常的、无功能的蛋白质合成； （3）释放阶段：阻碍终止因子（R）与核蛋白体A位结合，使已合成的肽链不能释放； （4）循环阶段：阻止70S核蛋白体的解离，导致循环利用受阻，抑制蛋白质合成。 二、耐药机制 1.产生钝化酶（modifying enzyme） 包括乙酰化酶、酰苷化酶、磷酸化酶，分别将乙酰基、腺苷、磷酸连接到氨基糖苷类的氨基或羟基上，使药物不能与核糖体结合而失效。 不同类型的酶可以灭活不同的氨基糖苷类抗生素，有的酶可以灭活多种药物，有的只能灭活少数药物，这就是该类药物之间有的有交叉耐药性而有的则无的原因。 2.改变膜通透性 改变外膜膜孔蛋白的 结构，降低了药物的通透性，使菌体内药物 浓度下降； 3.靶位的修饰 细胞核糖体30S亚基靶蛋 白上S12蛋白质中一个氨基酸被取代，使之对 链霉素的亲和力降低。 三.体内过程 吸收：极性高、解离度大—口服不宜吸收。 分布：血浆蛋白结合率低，主要分布于细胞外液。在肾皮质、内耳淋巴液中浓度高，在外淋巴液中消除慢---肾毒性、耳毒性 代谢与排泄：不被代谢，自肾排泄。 四、不良反应 1.耳毒性—分布浓度高,排出慢 前庭功能损害：有眩晕、恶心、呕吐、眼球震颤、平衡障碍。 耳蜗神经损害：表现为听力减退或耳聋。 链霉素以前庭功能损害为主； 卡那霉素、阿米卡星主要为耳蜗神经损害； 庆大霉素、妥布霉素二方面均有损坏。 避免与高效利尿药或其他耳毒性药物合用。 2.肾毒性—浓度高　 损害肾小管，尤近曲小管上皮细胞溶酶体破裂： （1）酶对线粒体的损害 （2）药物与钙离子形成络合物 出现蛋白尿、管形尿、血尿，严重时无尿、氮质血症和肾衰。 肾毒性顺序：新霉素最大，链霉素最小。 年老、剂量过高以及与其他具有肾毒性药物合用时容易发生肾功能损害。 3.神经肌肉阻断作用 与用药剂量和途径有关，大剂量胸、腹膜内或静滴速度过快多见。重症肌无力者尤易发生，可致呼吸停止。 其机制可能是药物与突触前膜上“钙结合部位”结合，抑制ACh释放所致。 引起神经肌肉麻痹的顺序： 前三甲：阿米卡星＞霉素＞链霉素； 妥布霉素最小。 严重时用钙剂或新斯的明静注抢救。 避免合用肌松药、全麻药，血钙过低或重症肌无力者禁用或慎用 4.过敏反应 常见皮疹、药热、血管神经性水肿、口周发麻。也可引起过敏休克，尤其链霉素引起的过敏休克发生率仅次于青霉素G。 五、常用的氨基糖苷类抗生素 1.链霉素（streptomycin） ? 对多数G-菌有强大抗菌作用，但因毒性与耐药性问题，限制了它的临床应用。 ? 对鼠疫与兔热病有特效，为首选；尤其与四环素合用成为治疗鼠疫的最有效手段； ? 对草绿色链球菌引起的心内膜炎，与青霉素合用首选； ? 对结核分枝杆菌作用最强，是最早的抗结核药，治疗多重耐药的结核病。 不良反应： ? 最重要的是耳毒性，以前庭功能障碍最多见，头晕、呕吐、耳鸣、平衡失调和眼球震颤。耳蜗损害较少，发生较晚，严重者可致永久性耳聋 ? 变态反应以皮疹、发热和嗜酸性粒细胞增多较多见。过敏性休克发生率低于青霉素，但死亡率高，抢救用肾上腺素，加用葡萄糖酸钙静注。 ? 对肾脏的毒性轻，但肾功能不全者仍应慎用。 庆大霉素（gentamicin） ? 治疗多数需氧G-杆菌感染，尤其对沙雷菌属作用更强，是氨基糖苷类中的首选。 ? 可与青霉素等抗生素合用，协同治疗严重的肺炎球菌、铜绿假单胞菌、肠球菌、葡萄球菌、草绿