第二章中枢神经镇痛药幻灯片.pptVIP

第五节　镇痛药　 Analgesics 镇痛药 对痛觉中枢有选择性抑制作用，使疼痛减轻或消除的药物 不影响意识 不干扰神经冲动的传导 不影响触觉及听觉等 麻醉性镇痛药 本部分所述的镇痛药是作用在中枢神经系统的阿片受体上（第三脑室及导水管周围的灰质），作用强，对锐痛、钝痛均有效，由于有麻醉副作用，称麻醉性镇痛药（narcotic analgesics）。有别于后面所述的通过影响前列腺素的生物合成而起镇痛作用的解热性镇痛药（antipyretic analgesics）。  麻醉作用及成瘾性 联合国国际麻醉药品管理局列为管制药物 毒品（吗啡、可卡因、大麻） 镇痛药分类（按来源分） 吗啡生物碱 吗啡 半合成镇痛药 二氢埃托啡，丁丙诺啡 哌啶类 哌替啶，芬太尼 氨基酮类（开链） 美沙酮，右丙氧芬 吗啡烃类 布托啡诺 苯吗喃类 喷他佐辛 其他 布桂嗪，曲马多 内源性镇痛物质 脑啡肽，内啡肽 一、吗啡及其衍生物 典型药物 结构改造及衍生物 构效关系 （一）典型药物 吗啡　Morphine 1、结构特点 1) 母核为多氢菲； 2) 由五个环组成； 3) 两个羟基； 4) 有五个手性碳；（5，6，9，13，14）,天然品为左旋； 5) 5，6，14上的氢与乙胺链成顺式 4,5上的氧桥与乙胺链呈反式； 6) B/C顺式、 C/D反式 、C/E顺式； 几何异构 C-5、6、14上的氢与乙胺链呈顺式 C-4，5的氧桥与的乙胺链为反式 环的并合 B/C 环 顺式 C/D 环 反式 C/E 环 顺式 2、来源及发展 罂粟科（papaveraccae）植物罂粟 未成熟果的浆汁 阿片中至少含有25种生物碱 Morphine含量最高 主要镇痛成分 阿片成分 吗啡 10 % 发展-Timeline 工艺过程 3、理化性质 酸碱性 还原性（氧化反应） 脱水及分子重排 鉴别反应 1）酸碱性 Morphine为两性物质 叔氮原子呈碱性， pKa (HB+) 8.0 能与酸生成稳定的盐，如盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐等，临床上常用盐酸盐 3位酚羟基显弱酸性 pKa 9.9 可与NaOH及Ca(OH)2溶液成盐溶解 2）氧化反应 含酚及氮杂环易被氧化 吗啡盐类水溶液放置后，可被氧化变色 生成毒性较大的伪吗啡（双吗啡）和 N-氧化吗啡 空气中的氧、日光和紫外线照射或铁离子可促进此反应 氧化产物 3）脱水及分子重排 酸性溶液中脱水重排，生成阿朴吗啡 对呕吐中枢有显著兴奋作用 临床上用作催吐剂 阿朴吗啡的性质 具 邻苯二酚(儿茶酚)结构，易被氧化 可被稀硝酸氧化为邻醌 呈红色 4）吗啡的鉴别反应 a.与中性三氯化铁试液呈蓝色 酚羟基的反应，用于区别吗啡和可待因 b.与甲醛硫酸试液反应呈蓝紫色（Marquis反应） c.与钼酸铵硫酸溶液显紫色，继变蓝色，最后变为绿色（Fr?hde反应） 4、代谢 N脱甲基变为去甲基吗啡 去甲基吗啡活性低、毒性大 20%为游离型主要经肾脏排出 5、作用 作用阿片受体而发挥 镇痛、镇咳和镇静作用； 用于抑制剧烈疼痛及麻醉前给药； 缺点：中枢抑制，成瘾性，耐受性； 作用机制 中枢阿片受体的激动剂 阿片受体分为?、?、?和σ四种亚型 不同受体兴奋产生各自的生物效应 Morphine的机制 Morphine是?、?、?三种受体亚型的激动剂 作用强度 ? ? ? 阿片受体的兴奋效应 ? 脊髓以上水平 ++ 缩小 减少 ++ ++ ++ ? 脊髓水平 ++ 缩小 减少 ++ ++ ++ ? 脊髓水平 + - - - + ? - - 散大 - - 致幻 （二）结构改造 克服Morphine易上瘾、呼吸抑制等副作用 （三）镇痛药的结构特征（构效） 分子中有一平坦的芳环； 有一碱性中心，能在生理pH下大部分电离为阳离子，碱性中心和平坦结构在同一平面上； 有哌啶或类似于哌啶的空间结构 烃基突出于平面的前方。 镇痛药的构象 三点结合的受体图象 受体 平坦的结构 镇痛药 平坦的芳环 假说的缺陷 埃托啡与Morphine结