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原发性胆汁性肝硬化的治疗进展 临床肝胆病杂志?2014-01-02?发表评论?分享 作者 ?内蒙古医科大学 秦华 白石山 原发性胆汁性肝硬化(PBC)初期起病隐匿，无明显临床表现及阳性体征，早期彩超和胆管造影显示胆管正常。随着病情的进展，临床症状主要表现为皮肤黄疸进行性加重，伴有肝大、出现黄瘤，化验显示肝功能异常，病变主要为肝内细小胆管的慢性非化脓性破坏性炎症，有长期持续性肝内胆汁淤积，最终演变为肝硬化。病理结果显示肝内小胆管损坏伴汇管区炎症、胆汁淤积和肝纤维化。 随着对本病认识不断提高和自身抗体尤其是抗线粒体抗体/抗线粒体抗体M2亚型(AMA/AMA—M2)检查的普遍推广，PBC病例逐渐增多。虽然针对PBC特异性指标抗线粒体抗体M2亚型诊断率达到95％以上，但因该病发病隐匿，确诊时患者病情往往已发展到一定程度，故早期确诊、及时治疗对提高PBC患者远期生存率具有重要意义。本病尚无特异性治疗，晚期患者肝移植是最有效的治疗方法，但供肝来源困难限制了临床应用，本文就近5年来PBC的治疗进展作简要综述。 ??1 ?PBC治疗现状 ?PBC的治疗主要包括针对胆汁淤积的熊去氧胆酸(UD-CA)、针对免疫异常发病机制的糖皮质激素或免疫抑制剂以及针对瘙痒症状、骨质疏松等并发症的对症治疗，终末期患者肝移植是唯一有效洽疗。目前UDCA已成为PBC治疗的一线药物，并已被美国FDA批准。UDCA是一种亲水性胆酸，常用剂量为13-15mg?d-1? kg-1，建议长期使用。UDCA的作用机制包括：(1)拮抗疏水性胆汁酸的细胞毒性作用，保护胆管细胞和肝细胞。(2)促进内源性胆汁酸的排泌并抑制其吸收，从而降低内源性胆汁酸的浓度，UDCA可以增强肝细胞的分泌能力，促进胆汁酸向胆小管排泌，还竞争性抑制胆汁酸在回肠的重吸收。(3)抑制肝细胞和胆管细胞凋亡，可能是通过抑制肝细胞和胆管细胞线粒体膜的通透性增加以及激活表皮生长因子受体和促分裂原活化蛋白激酶而诱导肝细胞的生存信号。(4)免疫调节作用，UDCA可抑制PBC患者肝细胞膜和胆管上皮主要组织相容性抗原的过度表达；抑制外周血单核细胞和B淋巴细胞受刺激后抗体的产生；抑制白细胞介素IL-2、IL-4、肿瘤坏死因子和干扰素的产生，提高IL-10、IL-12水平；以及直接与糖皮质激素受体结合发挥免疫调节作用。UDCA早期应用可改善肝功能、延缓组织学进展、提高生存质量、延长生存期及延缓行肝移植的时间。所有病例不论临床分期处于早期或中晚期，均采用UDCA治疗。对于UDCA应答不佳或病情复杂影响UDCA疗效的PBC患者，即所谓的难治性PBC，治疗上应根据个体情况权衡利弊，调整治疗方案。? ?2 ?UDCA应答不佳或病情复杂影响UDCA疗效的PBC患者的治疗 ?2.1 皮质类激素??以布地奈德为代表的第二代肾上腺皮质激素比第一代的不良反应减少。2009年欧洲肝病学会对于胆汁淤积陛肝病的诊治指南中建议，对无肝硬化(组织学分期1～3期)的PBC患者给予UDCA联合布地奈德 6～9 mg/d治疗。Chazouilleres等对7例UDCA联合布地奈德治疗的患者进行了3a随访，发现有6例出现生化学应答且组织学无进展。但Angulo等对22例UDCA治疗应答不佳的的PBC患者联合口服布地奈德1a的研究结果显示，所有患者虽出现一过性胆红素降低，但Mayo风险评分显著增高，而且骨质疏松程度加重。临床上亟须对此方法及其它联合治疗方案进一步研究。? ?2.2 免疫调节剂??以甲氨蝶呤(methotrxate，MTX)为代表的免疫调节剂，具有抑制淋巴细胞增生，抑制中性粒细胞产生粒细胞趋化因子和单核细胞趋化因子等作用。Kaplan等研究显示，对UDCA应答不佳的PBC联合MTX治疗，患者临床表现、生物化学指标以及肝纤维化等均有改善。但Bach等对110例PBC联合MTX治疗，认为MTX并不能预防疾病进展。故其远期疗效还须进一步随访。 ??2.3 纤维酸衍生物?纤维酸衍生物是通过提高甘油三酯酶的活性，增进脂蛋白中的甘油三酯氧化降解及细胞内的低密度脂蛋白分解代谢，因此能降低低密度脂蛋白、胆固醇、血清总胆固醇和甘油三酯的浓度，升高高密度脂蛋白，抗血小板聚集、降低血黏度和抗血栓作用。主要代表物为苯扎贝特、非诺贝特等贝特类降脂药。 ??苯扎贝特是一种广泛使用的降血脂剂，是已知的过氧化物酶体增殖物激活受体PPARα。当使用UDCA单药治疗效果不佳时，联合苯扎贝特或非诺贝特可以有效改善PBC患者的肝脏生化指标及组织学改变。纤维酸衍生物治疗PBC的机制，通过PPARα的激活，下调胆固醇7α-羟化酶所涉及的酶的合成。贝特类降脂药联合UDCA很有可能成为治疗UDCA应答不佳的PBC患者，尤其是合并脂肪肝患者的有效疗法。 ??2.4 法尼酯衍生物x受体(FXR)??F