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第三十八章 β-内酰胺类抗生素 【主要内容】 β-内酰胺类抗生素的抗菌作用机制、耐药机制； 青霉素类抗生素的分类、代表药物和作用特点； 青霉素G的抗菌谱、作用机制、临床用途、不良反应和使用注意； 半合成青霉素的分类、特点和临床应用； 头孢菌素类第一代至第四代代表药物的作用特点、临床用途和主要不良反应。 β-内酰胺类抗生素（β-lactam antibiotics）是指一类化学结构中含有一个β-内酰胺环的抗生素，是目前临床上最常见的抗菌药物。其中青霉素类和头孢菌素类临床最为常用，近年来非典型β-内酰胺类（如碳青霉烯类、头霉素类、氧头孢烯类和单环β-内酰胺类等）和β-内酰胺酶抑制剂也有应用，β-内酰胺类抗生素作用机制为抑制细菌胞壁质聚合体的交联作用。具有活性强、毒性低、抗菌谱广、适应证广及疗效好等优点。 第一节 药物分类、抗菌机制和耐药性 一、β-内酰胺类抗生素分类 （一）青霉素类 1. 天然青霉素 代表药物注射用青霉素G 2. 半合成青霉素 1)窄谱青霉素类 代表药物口服用青霉素V 2)耐酶青霉素类 代表药物注射用甲氧西林、注射用氯唑西林和氟氯西林 3)广谱青霉素类 代表药物注射、口服用氨苄西林和口服用阿莫西林 4)抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类 代表药物注射用羧苄西林和哌拉西林 5)抗革兰阴性菌青霉素类 代表药物注射用美西林和口服用匹美西林 （二）头孢菌素类 1. 第一代头孢菌素 代表药物注射、口服用头孢拉定和口服用头孢氨苄 2. 第二代头孢菌素 代表药物注射用头孢呋辛和口服用头孢克洛 3. 第三代头孢菌素 代表药物注射用头孢哌酮、头孢噻肟和口服用头孢克肟 4. 第四代头孢菌素 代表药物注射用头孢匹罗 （三）非典型β-内酰胺类 1. 头霉素类 代表药物头孢西丁、头孢美唑和头孢替坦 2. 碳青霉烯类 代表药物亚胺培南和美罗培南 3. 氧头孢烯类 代表药物拉氧头孢和氟氧头孢 4. 单环β-内酰胺类 代表药物氨曲南 （四）β-内酰胺酶抑制药 1. 氧青霉烷类 代表药物克拉维酸 2. 青霉烷砜类 代表药物舒巴坦和他唑巴坦 二、抗菌作用机制 β-内酰胺类抗生素主要通过与细菌细胞膜上的青霉素结合蛋白（Penicillin-ninding proteins, PBPs）结合，抑制细菌转肽酶活性，干扰细菌细胞壁的合成，同时增加自溶酶活性，最终杀死细菌。 细菌的细胞壁是包裹在细胞质膜外由交联肽与糖的聚合物组成的三维空间网状结构，细胞壁的主要成分是肽聚糖（peptidoglycan，又称为胞壁质，murein）组成。细胞壁的合成主要有三个阶段：氨基酸和糖合成细胞壁质单体、胞壁质单体聚合成为一级结构的肽聚糖多聚体、肽聚糖多聚体相互交联成二维网状结构或三维基质。 胞壁质单体在胞浆外周质空间经历聚合反应（转糖苷作用）与交联反应（转肽作用）后形成细胞壁。聚合反应过程中，在糖基转移酶催化下，胞壁质单体中的NAM与肽聚糖多聚体的NAG相连，形成胞壁质链。然后，胞壁质链在肽基转移酶的作用下相互交联，形成肽聚糖层（即粘肽层）。G-菌外部由1层肽聚糖组成，而G+菌则包含有40余层肽聚糖。 β-内酰胺类抗生素因结构上的四元环，使得该类抗生素有与安置多肽上的D-丙氨酰-D-丙氨酸相似的末端结构，成为一种或多种细菌肽基转移酶的作用底物，竞争性地抑制转肽酶的作用，破坏了粘肽合成的最后一步，从而抑制细菌细胞壁的合成，使菌体失去渗透屏障而膨胀并易于裂解。 β-内酰胺类抗菌药物导致细菌因细胞壁裂解死亡，还与细菌自溶酶（autolysins）活性的增加有关，产生自溶或胞壁质水解，导致菌体破裂死亡。 PBPs的数目、种类、分子大小及与抗生素的亲和力因细菌种类的不同有较大差异，根据PBPs分子量大小不同分为两类，大分子量（60000～140000）具有转肽酶和转糖基酶活性 ，参与细胞壁合成，小分子量（4000～5000）具有羧肽酶活性，与细菌细胞分裂和形态维持有关。 根据β-内酰胺类抗生素的作用机制，可以得出其作用特点：①对繁殖期细菌作用强于静止期（细菌在繁殖期需要合成大量细胞壁）；②对革兰阴性杆菌不敏感（革兰阴性杆菌细胞壁粘肽含量低）；③对人和动物毒性小，对真菌无效（哺乳类动物和真菌无细胞壁）。 三、耐药性 细菌对β-内酰胺类抗生素产生耐药性的机制主要包括： （一）产生水解酶 β-内酰胺酶（β-lactamase）是耐β-内酰胺类抗生素细菌产生的一类能使β-内酰胺环水解裂开并失去抗菌活性的酶。目前已发现的β-内酰胺酶有200多种，目前最常用BJM分类法根据酶作用底物不同、是否被酶抑制剂抑制将其分为4大类11小类。β-内酰胺酶对G+有选择性，G+菌能产生大量的β-内酰胺酶并分泌到细胞外，以青霉素酶为主；G-菌产生β-