DPYD基因多态性对5―FU等氟类药物用药指导的研究进展.docVIP

DPYD基因多态性对5―FU等氟类药物用药指导的研究进展氟类药物作为一类抗代谢药物，已广泛应用于各种实体肿瘤的治疗。氟类药物是尿嘧啶的氟代衍生物，包括5-氟尿嘧啶（5-FU）、替加氟、卡莫氟、氟尿苷、脱氧氟尿苷以及卡培他滨（希罗达）等。大约有80%以上的氟类药物在肝脏中经二氢嘧啶脱氢酶（DPD）分解代谢为没有活性的产物二氢氟尿嘧啶（DHFU）；另外约20%可被细胞迅速摄取且沿几种途径迅速代谢转化为活性代谢产物。DPD由DPYD（dihydropymidine dehydrogenase）基因编码，是嘧啶类分解代谢的起始和限速酶，其酶活性的高低直接影响着这些药物在体内的毒性[1]。迄今为止已确定DPYD基因有近40种不同的突变和多态性，其中10余种已有大量临床实验资料及研究文献发表，其中几个主要影响酶活性的基因型：*2A在亚裔为0.15%、高加索人0.9%；*13在亚裔为0、高加索人0.1%；rs在亚裔人群中无确切研究资料，在高加索人中为1.1%。DPYD*9A基因突变在亚裔人群中为3.2%、高加索人中为18.2%、黑人为13.7%。曾有报道DPYD*9A基因突变会引起DPD酶活性下降进而导致5-FU类药毒性增加[2]，但2014年根据最新研究结果[3]，CPIC已将其列为不影响DPD活性的基因型。1 DYPD基因多态性现状导致DPD失活的最常见的一处为DPYD的剪切位点突变（IVS14+1GA，DPYD*2A），造成外显子14缺失，患者有明显的DPD功能不全，使得氟类药物的合成途径活跃、降解代谢减慢，其活性代谢产物的累积可以导致血液、神经以及消化系统的毒性，这些严重毒副作用有时甚至是致命的[4，5]。有研究者对接受5-FU化疗并且出现WHO3-4级毒副作用的患者进行DPD基因型分析发现，其中有24～28%患者的DPYD基因存在IVS14+1GA变异（包括纯合子和杂合子），杂合子时DPD酶活性下降30～70%，纯合子时则无DPD酶活性[6]。除DPYD*2A之外，DPYD*13[7]和rs[8]也有类似的作用，大量临床资料已确认这两种基因多态性可导致DPD酶活性显著下降或失活，导致氟类药物毒性增强。2 DYPD基因多态性指导氟类药物用药美国临床药物基因组学执行委员会（Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium，CPIC）在2013年更新的氟类药物用药指南中指出：对有DPYD*2A、*13及rs基因杂合子突变的患者使用氟类药物时，起始量应为正常起始量的50%，然后根据患者的情况调整药量；对有DPYD*2A、*13及rs基因纯合子突变的患者，应避免使用氟类药物。见表1。参考文献：[1]Longley DB，Harkin DP，Johnston PG.5-fluorouracil：mechanisms of action and clinical strategies[J].Nat Rev Cancer，2003，3：330-338.[2]Offer SM，Lee AM，Mattison LK，Fossum C，Wegner NJ，Diasio RB.A DPYD variant（Y186C）in individuals of African ancestry is associated with reduced DPD enzyme activity[J].Clin Pharmacol Ther，2013，94（1）：158-166.[3]He YF，Wei W，Zhang X，et al.Analysis of the DPYD gene implicated in 5-fluorouracil catabolism in Chinese cancer patients[J].J Clin Pharm Ther，2008，33（3）：307-314.[4]Van Kuilenburg AB，Van Lenthe H，Tromp A，et al.Pitfalls in the diagnosis of patients with a partial dihydropyrimidine dehydrogenase deficiency[J].Clin Chem，2000，46：9-17.[5]Van Kuilenburg，A.B.et al.Heterozygosity for a point mutation in an invariant splice donor site of dihydropyrimidine dehydrogenase and severe 5-uorouracil related toxicity[J].Eur.J.Cancer，1997，33：