基因工程细胞因子幻灯片.ppt

第一讲 基因工程细胞因子类 药物 简介 ? 细胞因子是由造血系统、免疫系统或炎症反应中的活化细胞产生的能调节细胞分化、增殖和诱导细胞发挥功能，具有高活性多功能的低分子量多肽、蛋白质或糖蛋白，细胞因子单体的分子量从5KD到60KD不等，一般不超过80KD。细胞因子之间相互诱导、相互调节、相互拮抗、相加或协同作用构成了细胞因子网络。细胞因子网络的调节作用在免疫应答和炎症反应的发生、发展和转归、造血系统的分化发育以及肿瘤的发生、发展等方面起着重要作用。 ? 肿瘤的发生、发展和细胞因子有着密不可分的联系。许多细胞因子参与了肿瘤发生和转归的信号传递途径。有的癌基因则与细胞因子或是细胞因子受体基因有同源性。另一方面，许多细胞因子则又具有抑制细胞转化，阻止恶性细胞转移或者是直接杀伤肿瘤细胞的能力。 ? 研究已经发现了很多生长因子型的癌基因，它们包括v-sis，int-1与int-2以及hst等多种癌基因。 1.v-sis基因---猿猴肉瘤病毒癌基因. 2.int-1与int-2癌基因---逆转录病毒的整合位点。 3.人hst基因---人类胃癌或kaposi肉瘤中寻找新的癌基因时发现。 ? 另外，一部分生长因子基因在一定条件下可能起到癌基因的作用。这些基因包括FGF-5基因，碱性FGF基因，TGF-α基因，EGF基因等。 ? ? 肿瘤侵袭是一种主动过程，需要肿瘤细胞的运动。 1.自泌运动因子(AMF)--刺激肿瘤细胞的运动,如黑色素瘤自泌运动因子。 2.胰岛素样生长因子(IGF)--刺激人黑色素瘤细胞. 3.神经生长因子(NGF)--刺激小鼠胚胎癌细胞. 1．干扰素系列 干扰素是一族具有抗病毒，影响细胞生长、分化和调节免疫功能等活性的蛋白质。根据干扰素蛋白质的氨基酸结构，抗原性和细胞来源，可将其分为三类：IFN-α，IFN-β，IFN-γ。干扰素是得到FDA批准用于临床治疗肿瘤的第一个细胞因子。研究已证实IFN-α，IFN-γ具有治疗肿瘤的作用。 ? IFN-α的主要功能包括抗病毒，抗细胞增殖和免疫调节。FDA已批准IFN-α用于治疗毛细胞白血病，AIDS病kaposi肉瘤，黑色素瘤，尖锐湿疣，慢性丙型肝炎，亚急性硬化性脑炎和T细胞白血病。 在IFN-α的临床研究方面，它被首选用于治疗肿瘤，主要应用于： （1） 造血系统恶性变和淋巴瘤--白血病.多发性骨髓瘤 （2） 实体瘤--黑色素瘤.肉瘤.胃肠道肿瘤.肾细胞癌 (1) IL-2 IL-2的临床应用主要包括两方面：一是IL-2单独或与其它细胞因子合用治疗疾病，二是用IL-2诱导的淋巴细胞(LAK或TIL)进行过继免疫疗法。 ? 已用IL-2治疗的肿瘤包括：卵巢癌，乳腺癌，神经母细胞瘤，髓样母细胞白血病，内分泌肿瘤，小细胞肺癌和非小细胞肺癌，毛细胞白血病，鳞状细胞癌，膀胱癌，神经胶质瘤，霍奇金淋巴瘤，肉瘤和肝细胞癌等。只有肾细胞癌获得批准治疗。 ? 运用IL-2自体瘤苗，腺病毒介导IL-2的基因治疗以及IL-2与肿瘤浸液淋巴细胞共同治疗癌症已成为研究热点。特别是运用CD8(+)肿瘤浸液淋巴细胞合并重组IL-2治疗转移肾细胞癌的研究已进入Ⅲ期临床。 （2）IL-12 ? IL-12主要由活化的巨噬细胞，树突状细胞和中性粒细胞产生，有致炎作用和免疫调节作用。 ? 目前国外对于IL-12的研究主要着眼于表达IL-12的自体肿瘤疫苗和表达IL-12的重组腺病毒载体所介导的抗肿瘤免疫两个方面。 （3）IL-18 ? IL-18的主要生物学活性是诱导Th细胞产生IFN-γ，诱导T细胞产生GM-CSF，促进T细胞增殖和增强NK细胞活性。 ? IL-18能通过抑制血管生成切断肿瘤营养供应，从而导致肿瘤细胞的死亡，IL-18尚可促进Fas配体的表达，通过Fas-FasL途径介导肿瘤细胞凋亡。 ? 目前对IL-18治疗肿瘤的研究仍然停留在小鼠水平，主要的方法是运用IL-18,IL-12,IL-1,IFN等几种细胞因子进行合并治疗。有两种方法：一种是合并几种细胞因子的cDNA进行基因治疗，另外一种是使用IL-12进行基因转染，同时使用IL-18进行全身注射。 （2）G-CSF ? G-CSF的主要作用是促进骨髓造血细胞增殖分化形成粒细胞集落,诱导中性粒细胞的终末分化和增强中性粒细胞的功能。 ? 对G-CSF用于治疗髓样白血病和AML进行了临床研究。发现AML病人接受G-CSF治疗后，能刺激胚系前体细胞更