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Relevance of TNF?a gene polymorphisms in nonalcoholic fatty liver disease TNF -a （肿瘤坏死因子-a ） 基因多态性与非酒精脂肪肝病的相关性 非酒精性脂肪肝病(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)成为常见肝病. 指女性肥胖症伴2型糖尿病的患者, 虽无饮酒史, 但肝脏病理类似于酒精性肝炎的综合征. 以肝细胞内脂肪堆积为主的临床病理综合征，包括肝细胞的脂肪沉积、脂肪性肝炎、肝纤维化和肝硬化. 其发病具体机制尚未清楚, 目前普遍认为与胰岛素抵抗(insulin resistance, IR)密切相关。 NAFLD发病与瘦素基因、细胞色素P450基因、脂联素基因、肿瘤坏死因子基因、脂肪酸转运蛋白基因和解偶联蛋白基因的作用有关, 下面将探讨NAFLD发病的分子机制.  1、TNF-a TNF-a在NAFLD的发病机制中发挥重要作用. 近年来的研究发现TNF-a参与肥胖相关的IR（胰岛素抵抗）, 并且与IR的程度呈正相关。 实验发现, TNF-a基因敲除小鼠在诱发肥胖后不能产生IR。 TNF-a可使肌肉、肝脏、脂肪组织的胰岛素受体自身磷酸化水平下降，并干扰胰岛素受体底物一酪氨酸残基的磷酸化，干扰胰岛素的信号传导。 1.2 TNF-α基因的位点突变 近年研究发现TNF-α启动子区域中的两个位点(-238、-308)发生鸟嘌呤(G)向腺嘌呤(A)的突变, 原来可被限制性内切酶NcoⅠ、MspⅠ识别的位点缺失, 核苷酸序列不能被切断, 其直接结果就是影响TNF-α的体外表达量 。 西班牙Aller对66例肝活检证实的NAFLD患者TNF-α基因G308A位点多态性进行研究发现，21%患者为G308A基因型（突变型），72%患者为G308G基因型（野生型）。与野生型相比，带有突变基因型的患者胰岛素抵抗、TNF-α水平更高，而脂联素、骨钙素(osteocalcin)水平更低，汇管区炎症、纤维化程度也更重。 1.3 TNF-a其他位点突变 TNF-a其他位点的突变也有报道。 对糖尿病患者的一级亲属检查发现，糖尿病患者一级亲属中 TNF-a -863A等位基因发生率低，sTNFR2浓度高 TNF-a位点的多态性也与胰岛素抵抗有关。 另外的多态性纯合子- 857T等位基因，在患有糖尿病的肥胖患 者中出现的机会要高于糖耐量正常的消瘦者， TNF-a -1013位点的多态性则与糖尿病无关 1.4TNF-α对其他因子的影响 TNF-α为影响脂联素水平的重要因素, 导致脂联素水平下降并进一步引发NAFLD. 其他相关联的分子机制 脂联素基因adiponectin 脂肪酸转运蛋白 fatty acid transport protein4, FATP4 解偶联蛋白基因uncoupling protein, UCP 2、脂联素基因 Yamauchi 发现脂联素通过降低肥胖鼠肌肉和肝脏中TG（甘油三酯）浓度, 可减轻IR。 Menzaghi 在评价脂联素基因的变异性是否与IR相关中, 通过对413个非糖尿病的高加索患者的两种SNPs(单核苷酸多态性 )进行分析, 发现45位的T变为G, 276位的G变为T, 此脂联素多态性与IR关系密切. Hara 对糖尿病易感轨迹进行基因扫描, 发现其定位于3q27, 而这正是脂联素基因(APM1)所在. 从而证明了APM1和2型糖尿病在45和276位点上存在着相关性. 间接地反映了脂联素基因和NAFLD相关. 3、脂肪酸转运蛋白 脂肪酸转运蛋白(fatty acid transport protein4, FATP4)是跨膜转运蛋白超家族中的一员, 存在于肝细胞和小肠黏膜细胞胞膜, 对长链脂肪酸具有高度亲和力, 从而参与脂肪酸的摄取与转运。 由于糖基化不同, 在不同的细胞中具有不同的分子质量, 约为78-88 kb. 大量研究报道其在肥胖、糖尿病的形成过程中具有重要的作用。 4、解偶联蛋白 目前发现的解偶联蛋白(uncoupling protein, UCP)家族共有5种, 分别为UCP1、UCPn2、UCP3、StUCP和AtUCP. UCP都是由3个U型跨膜单位组成, 每个单位由100多个氨基酸组成, 形成6个由α螺旋组成的跨膜结构域, 这些氨基酸结构域都有线粒体载体信号基序 UCPn2在体内分布广泛, 如白色脂肪组织(WAT)、BAT、骨骼肌、心脏、脾脏、肾脏、肝、胰及淋巴结等. UCPn2是一种位于线粒体内膜上的载体蛋白 ，其作用包括： (1)介导质子的跨膜内流, 降低线粒体内膜的电化学梯度, 使ATP合成酶催化ADP磷酸化