投04-4血管紧张素抑制药物d课件.pptVIP

第四节　血管紧张素转化酶抑制剂及 血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂 Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors and Angiotensin Ⅱ Receptor Antagonists 主要学习内容 一、血管紧张素转化酶抑制剂 卡托普利*　 二、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂 氯沙坦 一、血管紧张素转化酶抑制剂 根据ACE活性部位的化学结构设计出的ACE 抑制剂 可以抑制AngⅡ的生成 减少缓激肽的失活 抗高血压药物 血管紧张素转化酶(ACE) 关键酶 体内调节血压的肾素-血管紧张素系统的 血管紧张素Ⅱ 导致血压上升 强烈的收缩外周小动脉的作用 促进肾上腺皮质激素合成和分泌醛固酮 进一步重吸收钠离子和水 增加了血容量 血管紧张素Ⅱ 最强的升压活性物质 升压效力比NA强40~50倍 在10-7的稀释液中仍有收缩血管作用 血管紧张素转化酶即缓激肽酶 缓激肽扩张血管、利尿、降低血压 ACE大量存在于血管内皮细胞的膜表面 血液中内源性Ang I和缓激肽均可被其转化 ACE对血压的调节作用 卡托普利 Captopril 开博通 巯甲丙脯酸 结构和命名 1-[(2S) -2-甲基（3-巯基--1-氧代丙基）]-L-脯氨酸 (2S)-1-[(2S)-3-mercapto-2-methylpropanoyl] pyrrolidine-2-carboxylic acid (EP) 结构特点 二肽 两个手性碳 (S，S) 发现 认识到肾素血管紧张素系统以及ACE与高血压的关系 Squibb研究抗高血压的新药 可有三个方法： 1，合成天然的活性物质 2，随机筛选 3，根据受体模型，从头设计 发现-替普罗肽 1971年从巴西毒蛇的蛇毒 分离纯化出九肽替普罗肽 (Teprotide， SQ 20881 ) 谷-色-脯-精-脯-谷-亮--脯-脯 可抑制ACE 替普罗肽 口服无效 发现 临床试用SQ 20881 有适当的抗真性高血压的疗效 合成了近2000个化合物 只有极少数有抑制作用 羧肽酶抑制剂研究 1973底，发表羧肽酶抑制剂研究结果： 活性中心含有Zn2+，附近有一正电荷， 琥珀酰脯氨酸 启发Ondetti. 合成出琥珀酰脯氨酸 对ACE有特异性抑制作用，但作用很弱 假想的结合方式 二肽结构 合成系列衍生物，研究构效关系 高抑制活性的化合物都具模拟C末端的二肽结构 D-甲基琥珀酰脯氨酸的活性增强了15-20倍 巯基的作用 推断该酶有Zn2+ 用对Zn2+亲和力更大的功能基团 取代 羧基 巯基烷酰基脯氨酸，对ACE的抑制活性又增大1000倍 发现-Captopril D-3-巯基-2-甲基丙酰-L-脯氨酸（Captopril） 活性超过替普罗肽 Captopril的结构剖析 推荐书籍 Captopril的合成 Captopril与ACE相互作用 药物作用 第一个口服的ACE抑制剂 舒张外周血管 降低醛固酮分泌 影响钠离子的重吸收 降低血容量的作用 不良反应 皮疹，嗜酸性白细胞增高，味觉丧失及蛋白尿 与结构中的巯基有关 Captopril的构效关系 苯丁酯脯氨酸(依那普利) 苯酯脯氨酸 巯基换成羧基 增加氨基 依那普利 改善吸收，可进入中枢 体内水解，游离出羧基可选择性地与活性中心的结合 很强的ACE抑制剂 赖诺普利 用赖氨酸取代L-丙氨酸 无须酯化羧基 活性很强 口服吸收性好 服用后24hr有效，不与血浆蛋白结合 不经肝脏代谢，以原形经肾脏排泄 福辛普利（Fosinpril） 含磷酰结构 以磷酰基与ACE酶的Zn++结合 在体内可经肝或肾所谓双通道代谢而排泄 如肝功能不佳，在肾代谢 如肾功能损伤，则在肝代谢 无蓄积毒性 二、血管紧张素II受体拮抗剂 直接作用于血管紧张素II受体 氯沙坦　 洛沙坦 Losartan 结构与化学名 2-丁基-4-氯-1-[[2′-（1H-四唑-5-基）[1，1′-联苯-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲醇 发现 开始寻找血管紧张素II的受体拮抗剂 1970s初得到 沙拉新（8肽） 对受体选择性差 有部分激动作用 未能用于临床 发现-肽的模拟 发现 发现 70s发现1-苄基咪唑-5-乙酸衍生物 在体外能拮抗血管紧张素II的受体 作用很弱 有较好的选择性 发现-结构改造 找到可以口服，高活性的 Losartan 作用 第一个上市的血管紧张素II受体拮抗剂 疗效与常用的ACE抑制剂相似 具有良好的抗高血压、抗心肌肥厚、抗心衰、利尿作用 作用特点 Losartan对各种组织中的AT1受体有较高的亲和力和选择性 对肾上腺受体、阿片受体、M胆碱受体、多巴胺受体、5-HT受体等无作