第十二章 药物制剂稳定性课件.ppt

Main content 概述 药物稳定性的化学动力学原理 药物的化学降解途径√√ 影响药物制剂降解的因素及稳定化方法√√ 固体制剂的稳定性特点及降解动力学 药物与药品稳定性试验√ 新药研发过程中药物的稳定性研究 第一节 概 述 一、研究药物制剂稳定性的意义 --安全、有效、稳定是药物制剂的基本要求。若制剂中的药物分解变质，不仅会降低疗效，而且会产生毒副作用。 --若产品因不稳定而变质，则在经济上也可造成巨大损失。 --某些抗生素和生化制剂、蛋白类及液体制剂的稳定性问题甚为突出。 --通过对稳定性的研究，寻找稳定的制剂手段. 制剂稳定性研究内容 稳定性：生物学稳定性、物理稳定性、 化学稳定性、 药效学稳定性、 毒理学稳定性。 - 生物学稳定性：药物制剂受微生物的污染，而发生变质、腐败等。 - 物理稳定性：药物制剂的物理性能发生变化，如混悬剂中药物结块、结晶、沉淀等，乳剂分层、破裂，片剂崩解度、溶出度的改变等。 - 化学稳定性：由于水解、氧化等化学反应使 药物降解，造成药物含量等方面的变化。 研究意义 -- 探讨药物制剂稳定性的影响因素。 -- 提高制剂稳定化的措施。 -- 研究药物制剂稳定性的试验方法，制订 药物产品的有效期，保证药物产品的质量，为新产品提供稳定性依据。 研究药物降解的速率，首要的问题是浓度对反应速率的影响。 Arrhenius、Higuchi等用化学动力学的原理来评价药物的稳定性。 反应级数是用来阐明反应物浓度与反应速率之间的关系。 二级反应和伪一级反应 反应速率与两种反应物浓度CA 、CB的乘积成正比的反应，称为二级反应。 当一种反应物的浓度CA远远大于另一种反应物的浓度CB时（或在其中一种反应物浓度CB保持恒定不变的情况下），则该反应表现出一级反应的特征(反应速率仅与CA有关），故称为伪一级反应。在酸或碱的催化下所发生的酯的水解，可用伪一级反应处理。 反应速率方程及特征 反应速率的特征 第三节 药物化学降解途径 水解和氧化是药物降解二个主要途径。 一、水解 酯类药物 酰胺类药物 其他药物 一、水解 （一）酯类药物的水解 含有酯键的药物水溶液，在H+或OH-或广义酸碱的催化下, 水解反应加速。特别在碱性溶液中，由于酯分子中氧的负电性比碳大, 故酰基被极化，亲核性试剂OH-易于进攻酰基上的碳原子, 而使酰-氧键断裂, 生成醇和酸，酸与OH-反应，使反应进行完全。 酯类水解 盐酸普鲁卡因，水解生成的对氨基苯甲酸和二乙胺基乙醇, 不具有麻醉作用： 产生上述水解作用的主要因素是pH值； 不同pH值的1%盐酸普鲁卡因溶液于100℃加热1h，其分解率见下图： 酯类水解，往往使溶液的pH下降，有些酯类药物灭菌后pH下降，即提示可能发生了水解。内酯与酯一样，在碱性条件下易水解开环。 （二）酰胺类药物的水解 酰胺类药物水解以后生成酸与胺。 氯霉素、青霉素类、头孢菌素类、巴比妥类等药物，还有利多卡因、对乙酰氨基酚等。 (1)氯霉素在水中水解，生成氨基物与二氯乙酸。 在pH2~7范围内，pH对水解速度影响不大，其最稳定pH是6。 pH2或8时水解作用加速，且在pH8时还有脱氯的水解作用。 酰胺类药物的水解 (2) 青霉素和头孢菌素类药物的分子中存在着不稳定的?-内酰胺环，在H+或OH-影响下，很易裂环失效。 酰胺类药物的水解 (3)巴比妥类及其他 （三）其他药物的水解 阿糖胞苷在酸性溶液中，脱氨水解为阿糖脲苷 碱性条件下，阿糖胞苷损失约比在酸性溶液中快10倍。 二、氧化 氧化过程一般都比较复杂，有时一个药物，氧化、光化分解、水解等过程同时存在。 药物的氧化作用与化学结构有关，许多酚类、烯醇类、芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类药物较易氧化。药物氧化后，不仅效价损失，而且可能产生颜色或沉淀。有些药物即使被氧化极少量，亦会色泽变深或产生不良气味，严重影响药品的质量，甚至成为废品。 1. 酚类药物的氧化 左旋多巴、肾上腺素、吗啡、去水吗啡、水杨酸钠等具有酚羟基。 肾上腺素的氧化与左旋多巴类似，先生成肾上腺素红，最后变成棕红色聚合物或黑色素。 2. 烯醇类药物的氧化 维生素C是这类药物的代表，分子中含有烯醇基，极易氧化。 3. 其他药物的氧化 芳胺类如磺胺嘧啶钠、对氨基水杨酸钠，吡唑酮类如安乃近，噻嗪类如盐酸氯丙嗪等，都易氧化，其氧化过程极为复杂，常生成有色物质。 含有碳-碳双键的药物如维生素A或D的氧化，是典型的游离基链式反应。 其他反应 （一）异构化作用 通常药物异构化后，生理活性降低甚至没有活性。异构化一般分光学异构化和几何异构化二种。 1.光学异构