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第二章 药物的化学结构与药代动力学 第一节 引言药物与机体的相互作用 1、机体对药物的作用 （药代动力学研究内容） 2、药物对机体的作用（药效学研究内容） 机体是个比较稳定的系统，对内源性和外源性物质的处置具有一定的规律性和稳定性。 药物对机体的作用，因药物分子的化学结构不同，甚至是微小的变化，可引起不同的生物活性。 结构-药代过程——一定的规律 Ariens：“为改变药代动力学性质而进行的分子改造，具有很大的自由度，药物的分布主要取决于化合物的整体性质，如分配系数和极性等，而药物和受体的相互作用，通常需要有特定的立体特征和电荷分布。” 药 物 的 属 性 理想的药物 * 特异的药效学 *良好的物化性质、合理的药代动力学 * 尽可能低的不良反应 第二节 药物的作用过程 一、药剂相(pharmaceutical phase) 决定用药效率。 决定因素：适宜的给药途径、适当的药物剂型、制剂的质量 生物等效性问题（同一种药物，改变赋形剂或制剂工艺，精制原料药用的溶剂的改变所导致晶型的不同，都会改变药物分散和吸收 ） 二、药代动力相(pharmacokinetic phase) 包括药物吸收入血液、组织和器官分布、血浆蛋白或体内成分非特异性结合、生物转化、排泄等(ADME)。 药物进入机体后，吸收入血液的药量和速率——固有特征 药物的化学结构决定ADME等各环节。 三、药效相(pharmacodynamic phase) 考察药物对机体的作用，更受关注。 药物在作用部位与生物靶点发生相互作用，通过放大作用、级联反应或直接引发生物化学或生物物理变化，导致宏观上可以观测的效应（治疗效果/不良反应）。 对三个时相同时研究，最大限度的获得特异性药效、适宜的药代，尽可能低的不良反应 三者属于不同学科，研究处理的内容和解决的问题不同 药物的化学结构与药代动力学的关系——药物化学的重要组成。 第三节 药代动力学及其参数 药代动力学：用动力学原理和方法研究药物在体内的ADME等过程速率变化的科学，并用科学模型定量地表述和预测这些过程。 研究内容： ?药物剂量与药理效应的相互关系； ?病理过程和正常状态之间对药物吸收和处置的区别； ?药物制剂对生物利用度的影响。 通过建立的数学模型，表征药物浓度与时间的关系和其他有关参数，提示药物的化学结构与ADME的关系，指导药物分子设计、药物剂型设计，并指导临床用药方案。 参数： （1）表观分布容积（apparent volume of distribution, Vd） ：给药剂量与血液中初始浓度(C0)的关系 Vd = 剂量/ C0 单位：L/kg ?表观分布容积大，体内存留时间长，清除慢。 （2）消除率（clearance, Cl）药物在体内消失的快慢，药物经过各种途径消除的总和，包括肾排泄、胆汁排泄和代谢转化等；具有加和性；消除率常数: K消除 = Cl/Vd单位：h-1 （3）半衰期（half life）体内的药物浓度或药量降低50%所需的时间表征药物在体内经代谢转化或排泄而消除的快慢符号：t1/2；单位：h或min （4）药-时曲线下面积（area under concentration-time curve， AUC）经某种途径给药后，定时测定血药浓度，可得出血药浓度随时间变化的曲线，反映血药浓度的动态变化， 可得三个参数：曲线下面积（AUC，表征该时程内的药量）；药物峰浓度（Cmax）；达峰时间（tmax）。 (5) 生物利用度：药物经非静注途径，进入血液循环的速率与分量,常用F(%)表示。 口服生物利用度：F =1-E 绝对生物利用度：同等剂量药物分别口服/静注给药，测定一定时程的曲线下面积： F = AUC口服/AUC静注 化学结构和物化性质--影响生物利用度的主要因素;难溶性药物的颗粒大小、晶型、剂型等及机体的生理状态亦有影响。 （6）隔室（compartment） 机体（系统），由一个或数个隔室组成 隔室：药物的动力学行为大致具有均一性。 隔室模型：描述药物在体内的ADME过程的模型。属抽象的概念，不受解剖学部位和生理学功能性限制，通过对吸收、分布和消除特征建立的数学模型，揭示药物在体内的动态变化规律。 第四节 药物的化学结构与吸收 吸收：药物从给药部位进入血液的过程，是通过生物膜的运动过程。 药物的吸收，血液中的药物浓度，是讨论药代和药效的前提。 一、生物膜 （一）组成 由磷脂双分子层构成，层上镶嵌有球蛋白，构成有镶嵌结构的脂蛋白凝胶 磷脂——卵磷脂、鞘磷脂、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰乙醇胺 球蛋白、小孔、转运系统 药物穿越细胞膜，是从膜外的水溶液中分配脂质相，然后到膜的另一侧的水相中 双层磷脂结构是热力学稳定的