脓毒症和多器官功能障碍综合征的发病机制及治疗-课件.pptVIP

中医内科学 脓毒症和多器官功能障碍综合征的发病机制及治疗脓毒症是由于 微生物侵入人体而引致的具有损伤性的激烈全身反应的一组临床症状 严重脓毒症脓毒性休克MODSMSOF 美国统计每年计有约750,000例脓毒症（每1000 人有3例）;死亡率为28.6%。占1995年的全部死亡率的9.3%；每例治疗费用为＄21000，年治疗费为167亿美元。每年估计200,000人死于脓毒症 欧洲每年估计150,000死于脓毒症 脓毒症与其它严重病症的比较我国缺乏统计 由于人口较美国高5倍 推算每年可能有300万例脓毒症 病死率39%~50% 严重脓毒症、MODS 是人类健康和经济的重大挑战 已成为非心脏病死亡的主要原因 2002年巴塞罗那会议呼吁全社会要象当年重视急性心肌梗死和中风那样，重视对脓毒症的研究和治疗，争取把脓毒症的发生率和死亡率降低到可接受的水平。 脓毒症的临床表现 * 一般指标：体温升高或低体温、心率增快、呼吸增快、 白细胞数异常 * 炎症指标：血清C反应蛋白或前降钙素升高正常值2SD * 血流动力学指标：高心排量、低末梢阻力、氧摄取率低下 * 代谢指标：胰岛素需要量提高 * 组织灌流变化：皮肤灌流差；尿量降低 * 器官功能障碍：例如尿素氮和肌酐升高、血小板数减少或其他凝血异常，高胆红素血症 “诊断标准”不是“金标准”仅是临床医生在作出治疗 决心时作为参考 烧伤病区革兰阳性、阴性病原菌构成比的变迁 金黄色葡萄球菌产的致病组分 中毒性休克综合征毒素（TSST－1） 肠毒素B（SEB）－超抗原 细胞壁成分－磷壁酸、肽聚糖、A蛋白 胞外酶－血浆凝固酶、透明质酸酶、溶脂酶 链球菌致病的组分 链球菌化脓性外毒素A(SPEA) 链球菌促丝裂外毒素Z(SMEZ)LPSTNFαIL-1β细菌内毒素与外毒素 有很强的协同作用 可使各自的致死量降低100倍 动物实验： 严重烫伤、腹腔感染后6-24小时 肝、肺小肠组织HMGB-1表达↑持续至伤后72小时 局部组织HMGB-1诱生与LPS介导器官功能损害关系密切 小鼠腹腔注射重组 HMGB-1→脓毒症表现 大剂量攻击→死亡 严重腹腔感染后给予正丁酸钠 （HMGB-1抑制剂） 降低动物脓毒症1-6天的死亡率由于发现众多促炎细胞因子， 兴起寻觅和合成中和或消除细胞 因子拮抗剂的研究。但是动物实验有效，临床试 用均告失败。 已试用的治疗方法大致分类 ★细菌产物调节剂—抗内毒素，杀菌／通透性增强蛋白(BPI) ★抗细胞因子—IL-1ra，抗TNF，sTNFr等 ★抗炎症药物—糖皮质激素，非甾类抗炎药、粘附分子抑制剂 ★抗凝血剂—重组人活化蛋白C，ATⅢ，尿激酶，肝素重组人组织型纤维溶酶原激活剂 ★其他—NO合成酶抑制剂，抗氧化剂，血栓烷拮抗剂，缓激酶受体拮抗剂等等。虽然已投入了巨量的基础 和临床研究，但其发病机制仍 未完全阐明治疗仍感棘手。 临床试用失败可能原因 * 单个拮抗剂不足以消除级联反应形成的更多的因子 * 治疗同时消除了炎症反应的有益效应 * 动物模型与人脓毒症真实情况不符 * 疾病不统一性；病人背景不一 * 治疗是在症状出现之后，脓毒症已形成 * 治疗结果终点不统一；治疗时间参差不一 * 人体反应不可能划一 *不能纠正免疫功能紊乱及凝血紊乱 * 发现晚期因子，如HMGB-1 上世纪90年代初后陆续发现抗炎症细胞因子　 IL－４，IL－10，IL－13，　 TGFβ　 可溶性受体 代偿性抗炎反应综合征COMPENSATORY ANTI-INFLAMMATORY RESPONSE SYNDROME（ CARS ）强烈的抗炎性介质释放所造成的全身反应 混合性抗炎反应综合征MIXED ANTI-INFLAMMATORY RESPONSE SYNDROME(MARS)促炎和抗炎介质二者均大量地释放而引发的全身反应，但二者之间不能取得平衡。 免疫失协调IMMUNOLOGIC DISSONANCE 促炎与抗炎介质之间失去平衡 持续的剧烈的炎症反应 免疫抑制，继发感染 炎症与免疫抑制反复交叉表现 最近研究认为对治疗脓毒症 具有重大影响的病生变化 先天性免疫系统功能紊乱 血管内皮细胞反应失常 先天性免疫系统 中性粒细胞巨噬单核细胞淋巴细胞功能紊乱的证据淋巴细胞凋亡 近年的研究证明，导致免疫麻痹的根本原因是由于行使特异性免疫功能的免疫细胞，如B淋巴细胞、CD4细胞、树突状细胞加速凋亡所致。因此，免疫麻痹是特异性免疫功能抑制。 目前认为，导致免疫细胞加速凋亡的重要物质有：TNFα、FasL、颗粒酶和糖皮质激素。 高水平的促炎细胞因子是导致免疫麻痹的主要原因，所谓 “促炎 / 抗炎介质平衡” 假说迄今并没有充分的证据支持。 免疫麻痹形成示意图 淋