药物化学第二章..ppt

解离度与药效的关系（3个要点）： 为什么巴比妥酸无活性？ 巴比妥酸和5-苯基巴比妥酸几乎不能透过细胞膜和血脑屏障 进入脑内的药量极微 无镇静、催眠作用 为什么5，5-双取代巴比妥酸才可能有活性？ 分子态易于吸收及进入中枢发挥作用 Phenobarbital、Hexobarbital未解离的分子分别为50%和90.91% ,可进入中枢产生活性 Hexobarbital 的作用比Phenobarbital快 什么是脂水分配系数？ 脂溶性和水溶性的相对大小 化合物在互不混溶的非水相（常用正辛醇）和水相中分配平衡后 脂水分配系数与药效的关系： 应有合适的的脂水分配系数 脂溶性 利于透过细胞膜 水溶性 利于在体液中转运 保证药物既能在体液中转运，又能透过血脑屏障到达作用部位 代谢难易与药物持续作用时间 代谢部位：肝脏 代谢途径：5位取代基的氧化 易氧化 ? 药物作用时间短 不易氧化 ? 药物作用时间长 内容小结 1，结构与命名 2，发现 3，合成 4，理化性质 5，作用 和 代谢 6，同类药物 7，构效关系 基本概念： 根据药物化学结构对生物活性的影响程度，或根据作用方式，宏观上将药物分为结构特异性药物和结构非特异性药物。 结构特异性药物生物活性与化学结构密切相关 结构非特异性药物的作用与化学结构之间的关系较浅，主要与药物的理化性质有关。 药物的结构是否有特异性与药物的作用机制有关。 二、苯二氮杂卓类 （一）基本结构： 小结：苯二氮卓类药物的结构类型 酰胺水解-----1,2开环 亚胺水解-----4,5开环 在肝脏进行 去甲基（NHCH3） C-3的羟基化 1位去甲基及3位羟基化的代谢产物仍有活性 羟基代谢产物与葡萄糖醛酸结合排出 补充知识——葡萄糖醛酸的轭合 葡萄糖醛酸的轭合反应是药物代谢中最普遍的轭合反应，生成的轭合产物含有可解离的羧基（pKa3.2）和多个羟基，无生物活性，易溶于水和排除体外。 葡萄糖醛酸通常是以活化型的尿苷二磷酸葡萄糖醛酸（UDPGA）存在，在转移酶的催化下，使葡萄糖醛酸和药物或代谢物轭合。 轭合反应是亲核性取代反应。 对于新生儿由于体内肝脏UDPG转移酶活性尚未健全，代谢慢，导致药物在体内聚集产生毒性，如新生儿在使用氯霉素时，由于不能使氯霉素和葡萄糖醛酸形成结合物而排出体外，导致药物在体内聚集，引起“灰婴综合症”。 ---临床表现为腹胀,呕吐,呼吸抑制乃至皮肤灰白,紫绀,最后循环衰竭,休克. 40%病人在症状出现后2-3天内可死亡.因此,早产儿和新生儿两周内禁用氯霉素或每日量不超过25mg/kg, 出现上述症状应立即停药. 3、药物作用 作用靶点：中枢的苯二氮卓受体 发挥安定、镇静、催眠、肌肉松弛及抗惊厥作用 第一个上市的咪唑并吡啶类镇静催眠药 目前已成为欧美国家的主要镇静催眠药 常用其酒石酸盐 选择性地与苯二氮卓ω1受体亚型结合 与ω2、 ω3受体亚型亲和力很差 内容小结 1，基本结构 2，发展及常用药物 3，化学命名 4，构效关系 5，典型药物：地西泮 作用机制 I型精神分裂症可能与患者脑内DA过多有关 抑郁症属精神失常的一种，发病率逐年增高 临床表现： 情绪异常低落 常有强烈的自杀倾向 所谓外源性，通常是指由外部环境事件所引起的抑郁症，是对挫折、生活中的不幸事件、工作和学习的压力等精神刺激事件反应的结果。 内源性则是由躯体内部因素所引起的抑郁症，带有明显的生物学特点，如遗传成分比较突出，是抑郁症的一种常见类型。 抑郁症的机制 与脑内神经递质浓度的降低或受体功能低下有关 去甲肾上腺素（NE） 5-羟色胺（5-HT） 多巴胺 抗抑郁药分类 按作用机制 去甲肾上腺素重摄取抑制剂（三环类抗抑郁药） 提高NE和5-HT的浓度，起效慢，有心脏毒性 。 单胺氧化酶抑制剂（MAOIs） 延缓NE和5-HT的降解 选择性5-羟色胺重摄取抑制剂（SSRIs） 盐酸丙咪嗪　Imipramine Hydrochloride 乙撑基替代吩噻嗪的硫 发现 1940s 合成的二苄亚胺化合物之一 动物试验 --作镇静的临床试验 临床观察，发现对抑郁症病人有效 以后被用作抗抑郁药 代谢途径 在肝脏代谢 生成活性代谢物去甲丙咪嗪(地西帕明） Imipramine和Desipramine均可进入血脑屏障 作用 本品适用于治疗 内源性抑郁症 外源性抑郁症 更年期抑郁症 也可用于小儿遗尿 氟西汀　 Fluoxetine 百忧解 S构型为有效药物 作用与机制 选择性5-羟色胺重摄取抑制剂（SSRI） 提高5-羟色胺在突触间隙中的浓度，从而改善病人的情绪 用于抗抑郁，选择性