文献 药物性肝病诊治及预防.doc

药物性肝病发病机制及诊治研究进展 摘要 药物性肝病的发生日趋增多，值得加强重视。本文就引起药物性肝病的药物种类、引起药物性肝损害的机制、药物性肝病的分类及诊断标准、病理表现、治疗等方面研究进展进行综述。 关键词 药物性肝病 肝损害药物 发病机制 分类 诊断标准 病理 治疗 前言 药物性肝病是指在药物治疗过程中,肝脏由于药物的毒性损害或对药物有过敏反应所致的疾病,也称为药物性肝炎,其临床表现多种多样,目前仍缺乏特异性诊断指标,容易被原发疾病掩盖或误诊,以致患者没有及时停药而导致暴发性肝衰竭等严重后果[1]。随着用于临床的药物种类日益增多，可引起药物性肝病的药物也越来越多，占所有药物损害病例的10%~15%[2]，仅次于皮肤黏膜损害和药物热。由于临床表现和病理变化的多样化，实验室检查无特异性，容易发生漏诊或误诊。随着新药的不断增多和中草药疗法的广泛应用，药物性肝病的发生日趋增多[3]。很多药物的赋形剂、中草药和保健药亦有导致肝损伤的可能[4]。Denk[5]认为约40％ 的肝炎和25％ 的急性肝衰竭是由药物引起的。我国药物性肝炎所占的比例约占急性肝炎住院患者的10％[6] 。 引起药物性肝损害的常见药物 3 万种以上药品和保健品的威胁中,这些物质多在肝脏多种酶作用下转变为水溶性强的物质由肾脏排出,肝脏是人体最大最主要的生化反应脏器,因而也是药物损伤的主要靶器官[7]。据文献统计已有1000多种药物可致药物性肝损害 ，药物性肝损害已成为常见的肝病之一[4]。新近研究指出,某一种药物在正常剂量时不会引起肝损害,但2种或2种以上药物联用时,可因药物在体内代谢过程中形成新的肝毒性物质而引起肝脏病变,甚至发生严重后果。文献报道各种药物致肝损害发生机率不一，从引起药物性肝炎的药物种类看, 以NSAID、抗生素、中药居首, 其中N SA ID 由于临床广泛应用, 其损害日益增多, 在北欧国家,N SA ID 所致的肝损害约占全部药物性肝病病例的65. 9% [8 ]。其他主要的药物有治疗恶性肿瘤、免疫性疾病(如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮等)、慢性肝病、骨关节疾患和皮肤病，降脂药，抗甲状腺药;抗感染药;抗癌药;治痛风药;治精神病药物等治疗各个系统疾病的药物。据文献报道法国药物性肝病常见于抗感染药, 占25%[9]。西班牙亦多见于抗生素, 其中阿莫西林引起者为12.8%。红霉素是瑞典肝不良药物反应的前5位药物之一。中草药引起者并不少见[10]。国内文献报道中草药引起的药物性肝炎占20%～30%,并成上升趋势，甚至引起死亡[9，12] 。目前社会上存在“中草药安全, 不良反应少”的不正确观点, 且存在自采、自制的不良现象, 应引起重视[11]。以往认为中药为纯天然制品,与化学合成药物相比,不良反应较低。。有关研究资料证明,能引起中毒性肝损害的中药种类繁多,诸如桑寄生、姜半夏、蒲黄、天花粉、五倍子、大黄、泽泻、黄药子、川楝等[13] ,由于每种中药化学成分非常复杂,且方剂或中成药大多由数种中药组成,其相互间的作用更难以了解,中药的某些有效成分可能恰恰是致毒因素,如临床上经常用于治疗肝病的小柴胡汤,已被证实能诱发急性肝损害[14] 。临床上常见可引起药物性肝病的中药种类有: ①致一般性肝损害,如长期或超量服用姜半夏、蒲黄、桑寄生、山慈菇等可出现肝区不适、疼痛、肝功能异常;大剂量使用天花粉或其注射剂可使肝功能受损,个别患者还可出现肝脾肿大。②致中毒性肝损害,超量服用川楝子、黄药子、蓖麻子、雷公藤煎剂,可致中毒性肝炎,出现黄疸、肝肿大、肝区疼痛等症状。③致肝病性黄疸,如长期服用大黄或静脉滴注四季青注射液,会干扰胆红 素代谢途径,导致黄疸。④诱发肝脏肿瘤,如土荆芥、石菖蒲、八角茴香、花椒、蜂头茶、千里光等中草药里含黄樟醚;青木香、木通、硝石、朱砂等含有硝基化合物,均可诱发产生肝癌[15] 。在大多数情况下,中药的有效性和安全性是基于经验,而不是临床对照试验和毒理学研究目前以现代方法对中药毒理学,特别是肝毒性尚缺乏深入研究,中药的肝毒性及其发病机制尚未清楚,但其发生率和危害性已不容忽视,值得临床医师重视,同时要加快中药的毒理学研究。 引起药物性肝损害的机制 药物性肝病可区分为可预测性和不可预测性2种, 前者主要是药物的直接毒性作用所致。大多数药物性肝损害系不可预测性,其发生机制又可以分为代谢异常和过敏反应2 类,即为代谢特异体质(metabolic idiosyncrasy)和过敏特异体质(hypersensitive idiosyncrasy)。特异体质与个体的细胞色素P450( CYP450) 遗传多态性密切相关。有证据表明，细胞色素P450的遗传多态性与药物性肝病的 关系非常密切[16] 。不同个体的某一个酶的变异可产生酶活性的明显差异