新药研究与开发04(免费阅读).ppt

第四章 新药的工艺与质量研究 4 新药的工艺与质量研究 工艺与质量研究—研究新药制备工艺与产品质量的稳定性、可控性，也称为药学研究 “药品质量是生产出来的” —工艺研究与质量评价应置于药学研究中同等重要的地位，以充分实现药品生产全过程控制的现代管理观念 主要内容 4.1 试验设计方法 4.2 新药的工艺研究 4.3 新药的质量研究 4.1 试验设计方法 试验设计—以概率论和数理统计为理论基础，安排试验的应用技术 目的—通过合理地安排试验和正确地分析试验数据，以最少的试验次数，最少的人力、物力，最短的时间达到生产工艺方案 步骤—试验设计、实施试验和分析结果 方法—单因素平行试验，多因素正交设计、均匀设计优选法 4.1.1 单因素平行试验优选法 在其他条件不变的情况下，考察某一因素对试验结果的影响，可通过设立不同的考察因素平行进行多个反应来优化反应条件 常见的单因素优选法有平分法、0.618法、分数法等 〔例〕某产品需用一种贵金属作催化剂，当采用量16%时产品合格。为降低成本，贵金属减少到何种程度时产品仍合格？ 平分法试验结果: 4.1.2 正交设计① 正交试验设计是利用正交表进行科学地安排与分析多因素试验的方法 正交表是一种特别的表格，是正交设计的基本工具 4.1.2 正交设计② 正交试验设计的基本步骤 ⑴ 确立目标，确定试验因素（包括交互作用）及因素水平 ⑵ 选用合适的正交表 ⑶ 按选定的正交表制订试验方案 ⑷ 进行试验并记录结果 ⑸ 试验结果的计算分析 〔例〕复方延胡索制剂乙醇渗漉条件的考察  处方：当归、延胡索、赤芍、丹皮、栀子等12味药组成 因子水平表 ①影响乙素提取率的主要因素是醇浓度和收集渗漉液量②浸泡时间24小时与48小时没有明显区别③渗漉速度对含量影响很小优化工艺：A3B2C3D3 4.2 新药的工艺研究① 工艺研究—对原材料或半成品制备成产品的工作、方法、技术等进行实验研究的过程 工艺研究的目的—保证在产品的制备条件和参数的控制下，得到符合质量要求的产品 制药生产工艺类型—化学合成、提取、生物工程、制剂 工艺研究的内容—围绕工业化生产的关键性问题 比如，缩短合成路线，提高产率，简化操作，降低成本和安全生产等；一条较佳的合成工艺路线应考虑以下几个方面： ①选择相对成熟的工艺路线；②用工业级原料代替化学试剂；③原料和溶剂的回收套用；④安全生产和环境保护 4.2 新药的工艺研究② 工艺研究的程序与方法 小量试制—在充分的文献检索基础上，从样品的小量试制开始，对新药制备工艺、关键参数进行试验设计、优化 中试放大—确定工艺耐用性，建立生产工艺操作和过程控制规程，制定质量项目标准 工艺验证—至少连续生产三批，体现不同批次产品质量的重现性，以使制备工艺科学、合理、先进、可行 工艺研究的放大试验—采用与生产基本相符的条件进行工艺放大研究的过程：⑴ 逐级经验放大；⑵ 相似模拟放大； ⑶ 数学模拟放大 4.3 新药的质量研究① 新药的质量研究 质量标准研究—名称、成分或处方、制法（中药）、性状、鉴别、检查、含量测定、适应证、用法用量、不良反应、禁忌症、注意事项、规格、贮藏、有效期等 标准物质研究—具有高度均匀性、量值准确性、良好稳定性的纯净物质；用于确定物品量值、评价测定方法准确性、标定测量仪器等 质量稳定性研究—物理稳定性、微生物稳定性和化学稳定性；研究方法包括影响因素试验、加速试验和长期试验 4.3 新药的质量研究② 质量标准研究程序 查阅资料→设计方案→方法研究（鉴别、检查、含量测定）→制定草案→反复试验→修订草案→编制起草说明 质量标准研究总体原则 “安全有效、技术先进、经济合理” 质量标准研究注意事项 ⑴ 质量控制与工艺研究同步进行 ⑵ 正确设立对照 ⑶ 正确选择检测项目 ⑷ 正确选择检测方法 ⑸ 正确确定指标水平 停止 合格 5 4 4~6 合格 6 3 4~8 不合格 4 2 0~8 合格 8 1 下次范围（%） 试验结果 试验点（%） 试验号 正交表的列数 （最多能安排的因素个数， 包括交互作用、误差等） 正交表的行数 （需要做的试验次数） 各因素的水平数 （各因素的水平数相等） q 正交表的代号 4.1.2 正交设计③ 4.1.2 正交设计④