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医学分子生物学Medical Molecular Biology 第一章 绪论 Chapter 1 Introduction 一、分子生物学的定义 二、分子生物学的研究内容 分子生物学的主要研究内容 生物大分子的结构、功能，生物大分子之间的相互作用及其与疾病发生、发展的关系。主要包含三个方面的内容： 1. 核酸的发现 1868年，Miescher从脓细胞中分离出细胞核，用稀碱抽提再加入酸，得到了一种含氮和磷特别丰富的物质，当时称其为核素（nuclein）。 1872年，他又在鲑鱼精子细胞核中发现了这类物质，而且呈酸性，故称之为核酸（nucleic acid）。 1970年，Temin和Baltimore从鸡Rous肉瘤病毒(Rous sarcoma virus，RSV)颗粒中发现了以RNA为模板合成DNA的逆转录酶，进一步补充了遗传信息传递的中心法则。 5．DNA序列分析技术： 双脱氧末端终止法:1977年，剑桥大学Sanger F等发明。 对DNA片段的一级结构进行分析，导致一系列重大发现： 7.基因组研究的进展 基因组（genome）: 一个物种遗传信息的总和。 基因结构与功能研究已经从单个基因发展到生物体整个基因组。基因组研究已从简单的低等生物到真核生物，从多细胞生物到人类。 1977年:Sanger测定了ΦX174 DNA全部5375bp核苷酸序列； 人类基因组计划（human genome project, HGP） 美国科学家、诺贝尔奖获得者Dulbecco R于1986年在美国《Science》杂志上发表的短文中率先提出，并认为这是加快癌症研究进程的一条有效途径。 主要的目标是绘制遗传连锁图、物理图、转录图，并完成人类基因组全部核苷酸序列测定。测出人体细胞中24条染色体上全部30亿对核苷酸的序列，把所有人类基因都明确定位在染色体上，破译人类的全部遗传信息。 HGP是人类自然科学史上与曼哈顿原子弹计划和阿波罗登月计划相媲美的伟大科学工程。 研究结果表明，人类基因数量仅有3万个左右，比此前估计的要少得多。通过研究还发现男女可能存在巨大遗传差异，男性染色体减数分裂的突变率是女性的两倍。在已经分析的序列中，找到很多与遗传病有关的基因，包括乳腺癌、遗传性耳聋、中风、癫痫症、糖尿病和各种骨骼异常的基因。 8.基因表达调控机制的研究 操纵子学说(1961年，Jacob和Monod提出) 1981年，Altman S和 Cech TR同时发现了称之为核酶具有催化自我剪接活性的RNA，参与基因表达的调节。 无蛋白质存在时，核酶的内含子RNA能使RNA链本身在一特殊部位切断和连接起来，本身并无消耗。 这一重大发现为生物催化剂增添了一个RNA成员，打破了“酶必定是蛋白质” 传统的观念,同时为生命起源的假说提供新的证据。 1993年，Lee等发现线虫(C. elegans) lin-4基因编码的小分子RNA，其长度为22～61个核苷酸，能与lin-14 mRNA的3′非翻译区（UTR）反义互补结合,阻断lin-14的翻译，降低线虫早期发育阶段lin-14蛋白的水平。这是继核酶以后，内源性RNA参与基因调节的又一证据。 RNA干扰（RNAi）是一种由双链RNA诱发的基因沉默现象。在此过程中，与双链RNA有同源序列的mRNA被降解，从而抑制了该基因的表达。 RNA干扰过程主要有2个步骤：（1）长双链RNA (dsRNA)被细胞内Dicer切成21～25个碱基对的短双链RNA，称为小干扰性RNA (siRNA)。（2）siRNA与细胞内的某些酶和蛋白质形成复合体— RISC， RISC可识别与siRNA有同源序列的mRNA，并在特异的位点将该mRNA切断或者抑制蛋白质翻译。 1965年又提出第二信使学说。 三、分子生物学与生物技术 生物技术的定义： 按照美国生物技术产业组织下的定义，生物技术(biotechnology)是指“利用细胞和分子过程来解决问题或制造产品的技术” 。 古代生物技术 酿酒、制醋、制酪、面包发酵； 人畜排泄物循环利用； 动、植物杂交育种，嫁接等。 20世纪以来，分子生物学的发展，产生了重组DNA技术，推动生物技术深入发展，而导致现代生物技术作为一门交叉学科的产生。各种重组蛋白、转基因细胞、转基因动物和基因