基于化学基因组学的药物设计.pptx

第十章 基于化学基因组学的药物设计 上世纪中叶，科学家通过实验证明DNA是遗传物质；随后DNA双螺旋结构、中心法则等一系列研究成果的提出，遗传信息的携带者——基因——成为人类生命科学研究的重点。 而人类基因组计划的顺利完成，使人类第一次在分子水平上全面认识了自己，从此开始了后基因组时代。生命科学化学 本章将从化学信息学入手，重点对研究“从基因到药物”转变的化学基因组学技术进行论述。内容提要第一节 化学信息学第二节 生物信息学第三节 化学基因组学与药物设计第一节 化学信息学一、化学信息学的基本定义二、化学数据的分析和化学数据库的创建三、先导化合物的发现与结构优化四、类药先导物的筛选与ADMET化学信息学是化学科学的一门新的、交叉领域的分支学科，它的产生与发展是基于化学信息量指数般增长，特别是组合化学及高通量筛选的迅速发展。化学信息学的产生与发展是与药物研究与开发息息相关的，但它的应用却覆盖了化学学科的各个领域。对化学信息学的研究也成为热门方向之一。一、化学信息学的基本定义化学数据的使用和管理以及计算机在化学计算中的应用与在化学中引进信息概念的早期研究是密不可分的。Gerg Paris认为：化学信息学是一个一般的术语，它包括化学信息的设计、建立、组织、管理、检索、分析、判别、可视化及使用。关于化学信息学的定义及研究领域，目前国内外的学者尚存在争议。化学信息学 利用计算机及其网络技术：对化学信息进行表述、管理、分析、模拟和传播；实现化学信息的提取、转化与共享；揭示化学信息的内在实质与内在联系的学科。经历了多年的发展，化学信息学已经取得了巨大的成就:为化学家们提供了许多必备的工具(化学数据库、化学制图软件)；从传统的研究领域(合成设计、结构解析、定量构效关系的研究)，逐步扩展到一些新的领域，(虚拟组合化学、虚拟筛选、ADMET、全新药物设计) 。ADMET 药物的吸收、分布、代谢、排谢、毒性二、化学数据的分析和化学数据库的创建2.1 化学数据的分析化学信息学是为解决化学领域中大量数据处理和信息提取任务而结合其他相关学科所形成的一门新兴学科。这门新兴学科是在化学计量学和计算化学的基础上演化和发展起来的，并吸收和融合了许多学科的精华。 化学计量学 运用数学、统计学、计算机技术以及其他相关学科的理论与方法，优化化学量测过程，并从化学量测数据中最大限度的提取有用的化学信息。 QSAR quantitative structure-activity relationships 一种借助分子的理化性质参数或结构参数，以数学和统计学手段定量研究有机小分子与生物大分子相互作用、有机小分子在生物体内吸收、分布、代谢、排泄、毒性等生理相关性质的方法。 计算化学是应化学数据定量分析的需要而产生的，它为化学信息学提供数据计算和信息解析工具。一般而言，计算化学需要满足两个基本要求： ①准确求解问题； ②快速求解问题。 2.2 化学数据库的创建化学信息可分为与传媒有关的信息及与物质有关的信息。化学信息的形式包括：文字、符号、数字、形貌、图形及表格等。这些化学信息最主要的组织、管理形式是形成数据库。化学数据库的创建包括化学信息的创建、存储和展示。随着人类进入后基因组时代，化学信息学得到了飞速的发展，各种化学信息数据库的创建也有很大发展。世界上许多著名的公司都建立了化学信息系统和化学数据库。中国科学院化学部也建有专门的化学数据库。近年来，我国也非常重视中药数据库的建立和完善，并取得了初步的成果。数据库分子文库计划（美国国家健康研究院）小分子生物活性数据库（哈佛大学）蛋白质结构信息集成检索数据库药物数据库、药物与天然产物数据库（中科院上海有机所）世界药物索引致癌性数据库化合物结构数据库化学反应数据库毒性化合物数据库（中科院上海有机所）中药化学数据库（中科院过程工程研究所）*ACS数据库(http:)中与药物化学或合成有关的杂志Journal of American Chemistry SocietyJournal of Medicinal ChemistryJournal of Organic Chemistry Organic LettersOrganic Process Research DevelopmentJournal of Natural Products*ELSEVIER数据库(http:)中与药物化学或合成有关的杂志Bioorganic Medicinal chemistryBioorganic Medicinal Chemistry LettersEuropean Journal of Medicinal ChemistryTetrahedronTetrahedron LettersTetrahedron: Asymmetry*John Wi