药物的渗透性预测.ppt

药物的渗透性预测方法 * 1、药物的渗透性 生物利用度： 药物吸收进入血液循环的速度和程度, 即吸收速度和吸收程度。 生物利用度由药物本身的多种因素综合决定，目前通常分解为两方面因素： ①药物必须要从剂型中释放到溶液中（溶解度） ②溶解后药物透过胃肠道的吸收过程（渗透性） 基于溶解度和渗透性因素形成的生物药剂学分类系统（BCS）将药物分成 4类： Ⅰ类药物：高溶解度高渗透性 Ⅱ类药物：低溶解度高渗透性 Ⅲ类药物：高溶解度低渗透性 Ⅳ类药物：低溶解度低渗透性 这套系统目前已经成为世界上比较公认的影响药物的剂型设计和预测药物体内–体外相关性的重要指标 * 溶解度因素对于化合物成药性的影响较小： ①由于制剂技术的发展，对于低溶解度的药物通过微粉化技术、环糊精包合、固体分散技术、自乳化技术等制剂方法改善其溶解性。 ②溶解度的预测方法较多、预测的模型体系相对较为简单。 渗透性成为决定化合物成药的关键因素 药物的渗透性又称透膜能力 很多药物由于渗透性不佳而遭撤市，因此在药物研发早期对先导化合物进行渗透性预测，可以加速药物研发进程、节约研发经费。 1、药物的渗透性 * 2、透膜能力的预测方法 现有的预测药物渗透性的方法有实验测量法、理论方法和相关软件法。 实验测量法： 动物模型进行体内或在体灌肠研究、肠组织切样进行体外渗透性 实验、体外表皮单细胞培养通透性实验 理论方法： 定量构效关系、自由能差法、分子动力学模拟等 相关软件法： ADMET Predictor、QikProp、GastroPlus、Volsurf等 * 目前的渗透性预测模型多采用分子力学或量子力学方法计算已知实验数据的分子的描述符，构建模型预测未知化合物。 Kulkarni等用膜相互作用 QSAR（MI-QSAR）法预测了 30 个结构各异的有机分子的 Caco-2 细胞渗透系数。 方法：首先用Caco-2细胞实验测量38个结构和化学多样性的药物分子的Caco-2 细胞渗透系数，然后选择其中30个作为训练集去构建MI-QSAR模型，余下8个药物分子作为测试集去验证构建模型的预测能力的有效性。 磷脂模型：二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱（DMPC）单层膜 构建方法：the genetic function approximation, GFA（一种基于遗传算法的多维优化方法） Kukkarni A, Han Y, Hopfinger A J. Predicting Caco-2 cell permeation coefficients of organic molecules using membrane-interaction QSAR analysis [J]. J Chem Inf Comput Sci, 2002, 42(2): 331-342. 2.1 基于描述符的定量构效关系法 * Fig1. The observed vs predicted Caco-2 cell permeability coefficients for all the compounds of the training and test sets as a function of the size (number of descriptor terms, X axis) in the corresponding MI-QSAR model. * Swift和Amaro用自由能方法对 11 个结构多元化的 FDA 批准的化合物和 13 个同系列的分子进行了透膜能力的计算。 P=(D/d) e-△G/RT P:渗透力 D：扩散系数 d：膜的厚度 2.2 自由能差法 U(x):配体构象在坐标为x处的势能 R：理想气体常数 WCHCl3(x)：水溶液的自由能 T：温度 WH2O(x)：氯仿的自由能 ，β=1/RT * 随着计算软件和硬件的发展，越来越多的脂质双层膜结构模型得到建立。应用较为广泛的有采用联合原子力场（united atom forcefield）的 Berger lipids 和全原子力场（all atom force field）的Slipid。 Berger lipids ：二棕榈酰磷脂酰胆碱（DPPC）模型 Slipid：与氨基酸的 AMBER 力场兼容，包括二油酰磷脂酰胆碱（DOP