高分子前药.pptxVIP

高分子前药普通药物药效不佳毒副作用在体内不稳定1234水溶性差循环半衰期短什么是高分子前药？ 高分子前药是指本身没有药理作用、也不与药物发生化学反应的高分子作为药物的载体，依靠两者间微弱的氢键结合形成或者通过缩聚反应将低分子药物连接到聚合物主链上而得到的一类药物。优点减少抗药性提高稳定性和药物利用率控制药物释放速度31542增强靶向性和选择性降低小分子药物的毒副作用advantage药物结构第一节药物结构213大分子药物载体小分子活性药物可溶性基团45可断裂连接基靶向基团作用机理第二节合成大分子前药所应具备的基本要求聚合物载体既要满足生物相容性，也要满足生物可降解性药物和大分子的复合物能改变前药的生物相容性小分子药物可以连接到大分子药物载体上，也可重新断裂下来靶向基团引导大分子前药到达人体中特定的组织及细胞 正常组织内毛细血管内皮细胞排列紧密，高分子载体难以像小分子药物透过毛细血管。而在类似于肿瘤等病变组织，新生毛细血管丰富，而且血管内皮细胞彼此排列疏松，间隙较大，人体结肠腺癌血管内皮细胞间隙达400nm，所以高分子前药很容易透过并进入病变组织，产生肿瘤被动靶向性大分子前药的转运路线图活性药物接枝在高分子的链上，可以得到高分子链的保护，通过内吞进入细胞后，活性药物将缓慢释放，避免了间歇给药造成的血药浓度变化。同时，靶向引导装置使靶向性和选择。设计合成第三节具有活性功能基团，如羧基、羟基、巯基、氨基等12生物相容性好，无毒性，无免疫原性良好的生物降解能力和分子量低于肾排泄值34实用性，原料容易得到高分子载体材料的选择合成高分子载体材料 目前 已 有 聚 乙 二 醇-腺 苷 脱 氨 酶 (PEG-adenosine deaminase)、聚 乙 二 醇-天 冬 酰 胺 酶 ( PEG-asparaginase)、线性聚 乙 二 醇 -干 扰 素 α2 b (Linear PEG-interferon α2 b )、支 化 聚 乙 二 醇 -抗 VEGF 适 体(Branched PEG-anti-VEGF aptamer)等十多种 PEG 前药进入市场或临床试验阶段天然高分子载体材料 天然高分子载体材料比合成高分子载体材料具有更高的生物活性 ，壳聚糖(CTS)可以选择性地向肿瘤细胞聚集，并具有免疫调节和抗肿瘤作用，CTS 在体内可被溶菌酶水解生成低分子物质，从而被人体吸收。高分子载体材料的改性 无论是合成高分子载体还是天然高分子载体都会或多或少存在一定的缺陷，如 PEG 活性基团少，CTS、PGA、PLA 水溶性差等 。为了克服这些不足 ，通常用小分子如氨基酸 、多功能团活性分子 、有机酸的衍生物等对高分子载体进行修饰。 用氨基酸对 PEG改性后，活性基团比原有的PEG多 1 倍 ，氨基酸的存在还避免了阿糖胞苷在体内迅速酶解。 将活性茶碱分子与 PEG 衍生物结合，改性后的PEG 载药量是未改性时的 6倍，并且明显延长了药物在体内的药效持续时间。高分子前药的化学合成 载体或药物的末端修饰靶向配体的引入空间位阻的减小 将低分子药物与高分子载体结合的方法有共聚 、嵌段和接枝等 。 二者通过在体内 p H 下具有较高生物降解活性的酯键或酰胺键等相联，在前药合成前需要对载体或药物进行酰化修饰。 羧基具有很强的亲核性，在合成蛋白质或多肽类前药时首先对载体进行羧基化，羧基化的载体容易与多肽和蛋白质中的氨基或羟基亲和。 一般来说 ，合成聚合物 、多糖等载体材料都属于靶非定向型载体 ，大多通过EPR 效应提高药物的作用效果 ，靶向性不强 。有必要将具有靶向性的生物活性分子 ，如酯类 、乳糖残基、叶酸、糖蛋白、抗原、凝集素等引入到高分子前药中，可以使高分子药物具有良好的靶向性和生物相容性。 当活性药物或靶向配体偶联到高分子载体上时，彼此基团的接近而引起的空间阻碍和分子内张力，使形成的共价键不稳定，特别是一些多肽和蛋白质大分子药物会引起较大的空间位阻。 在设计多肽和蛋白质类前药时需要在载体与药物之间增加一个连接臂，用来降低空间位阻的影响，增加载药的稳定性。特异性配体用连接臂接枝到载体上后，也会大大增加配体与受体蛋白质的结合力度。 常用的一些连接臂有氨基酸、小分子肽链、双功能试剂等，这些物质具有多活性基团，形成的价键可以在体内特定位置酶解。实例谢听感聆~