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抗肿瘤药物脂质体的研究进展 张晓燕 高永良 （军事医学科学院毒物药物研究所 北京 100850） 癌症是目前威胁全球人类健康和生命的第二大杀手，仅次于心脏疾病。据美国癌症协会统计[1]，全球2007年大约有760万人死于各类癌症。癌症的高发生率和复发率令抗肿瘤药物的研发领域成为热点。美国药物研究与制造商协会（PhRMA）的数据显示[2]，截至2008年3月31日，共有750种癌症治疗药物处于临床试验阶段，等待FDA的批准。但是大多数抗肿瘤药物对肿瘤靶向性不明显，对人体正常组织造成不可逆损伤，不利于癌症的治疗。1974年，Gregoriadis等首次提出脂质体可以作为药物的载体用于肿瘤的化学治疗[3]。近年来国内外学者对高效低毒的靶向给药系统的研究越来越深入，抗肿瘤药物脂质体（anti-tumor agent liposomes）更是其中研究和开发热点，为抗肿瘤药物的治疗提供了新的思路。目前将各种手段修饰后的脂质体载药系统应用于抗肿瘤药物的文献报道很多，本文仅对已经上市和处于临床试验阶段的一些抗肿瘤药物脂质体的研究进展进行讨论。 阿霉素脂质体（liposomal Doxorubicin） 阿霉素脂质体是目前研究最多的抗肿瘤药物脂质体制剂。 传统的阿霉素制剂能有效地对抗多种类型的肿瘤，但是其潜在的疗效受不良反应的限制，包括严重的心脏毒性、骨髓抑制、口腔炎、粘膜炎、恶心呕吐和脱发等。最早上市的阿霉素脂质体是美国Sequus公司开发的“Doxil?（多喜）”，主要用于治疗复发性卵巢癌和人体免疫缺乏病毒(HIV)引起的难以医治的卡巴氏肉瘤（Kaposi’s，KS)。多喜采用STEALTH?技术将阿霉素包裹于PEG化的隐形脂质体，由于PEG修饰对脂质体的立体稳定化作用，多喜可在体内的循环数日，从而提高了阿霉素的抗肿瘤活性，同时大大降低了阿霉素的心脏毒性[4]，显著地提高了患者的顺应性。 除多喜外，阿尔扎/先灵葆雅公司开发的PEG修饰的阿霉素脂质体-Caelyx?（楷莱）于2003年被批准上市，效果显著[5]。阿霉素脂质体如楷莱与传统脂质体相比，能够显著降低阿霉素心脏毒性，同时可明显减少骨髓抑制，脱发，恶心呕吐等不良反应的发生率（见表1）；具有优越的药代动力学特点，其血浆半衰期长，清除率降低，循环时间延长（见表2）；可在肿瘤组织中聚集，提高阿霉素在靶组织中的浓度，从而具有肿瘤靶向的作用（见图1）等。 Table 1 The comparison between traditional doxorubicin and liposomal doxorubicin (Caelyx?) on adverse reaction. Adverse reaction (%) Doxorubicin injection Caelyx? Cardiotoxicity 17% 4% Hematologic toxicity Anemia Leukopenia Neutropenia Thrombocytopenia 7% 11% 10% 1% 5% 2% 4% 1% Alopecia 54% 7% Nausea 53% 37% Emesis 31% 19% Table 2 The difference between traditional doxorubicin and liposomal doxorubicin (Caelyx?) on adverse reaction. Pharmacokinetic parameters Doxorubicin injection Caelyx? Cmax(mg/mL) 17.6 233.0 T1/2(h) 1.4 12.0 CL(mL/h) 25 80 AUC(mg﹒h/mL) 5.5 3981.0 Fig.1 The targetting after application of Caelyx? between KS skin and normal skin. liposome company被Elan 公司合并之后[6]，脂质体药物的研发工作也成为Elan 公司的重要发展方向。目前Elan 公司已经上市了阿霉素柠檬酸盐脂质体注射液Myocet?，主要用于治疗乳腺癌。 表3中列出了目前上市的和部分正处于临床阶段的阿霉素脂质体。 Table 3 The products of liposomal doxorubicin on the market or in advanced clinical studies before 2008. No. Product Status Company 1 Doxil? On the market Sequus 2 My