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第五篇 黏膜给药制剂 第十三章 黏膜给药制剂概论 第一节 黏膜给药制剂的分类及特点 一、黏膜给药制剂及其分类 黏膜给药制剂亦称黏膜给药系统，系指将药物与适宜的载体材料制成供人体腔道黏膜部位给药，起局部作用或吸收进入体循环起全身治疗作用的制剂。 分类 适应的剂型 除胃肠道以外的眼黏膜给药 眼用凝胶剂、滴眼剂、脂质体、微粒剂、植入剂、眼内注射剂等 口腔黏膜给药 口腔贴片（膜）、舌下片、喷雾剂等 鼻腔黏膜给药 鼻用凝胶剂、微球、脂质体、喷雾剂、粉雾剂等 直肠黏膜给药 凝胶栓、中空栓、渗透泵栓、微囊双层栓及灌肠剂等 阴道及子宫黏膜给药制剂 阴道膜剂、栓剂、片剂、泡腾片剂、凝胶剂及子宫内药物释放系统等。 自20世纪80年代以来，黏膜给药制剂研究非常活跃，主要集中于两类药物： ①虽有口服剂型，但具有首过效应，口服吸收个体差异大，生物利用度低的药物，如普萘洛尔、阿替洛尔、硝苯地平、硝酸异山梨酯等 ②口服易破坏，稳定性差或不易吸收的药物，如黄体酮、维生素B12、疫苗类、类毒素类、抗毒素类及胰岛素、干扰素等蛋白质多肽类生物技术药物等。 黏膜给药极大地拓展了许多药物的给药途径，越来越多的药物被发现可通过黏膜吸收。特别是多肽及蛋白质类大分子药物，如胰岛素、生长激素等，在胃肠道几乎不被吸收，但可通过鼻黏膜、眼黏膜、直肠黏膜等吸收；雌二醇、孕酮等可通过阴道黏膜或子宫黏膜较好地吸收。 二、黏膜给药的特点 1、药物通过黏膜给药，可以产生局部治疗作用，亦可以通过黏膜吸收进入体循环发挥全身治疗作用； 2、与口服给药相比，药物通过眼、鼻、口腔、直肠、子宫及阴道等部位黏膜吸收进入体循环，不经过肝脏，因此没有首过作用； 3、可以避免口服给药因胃肠道pH、菌群及酶系统代谢分解而使生物利用度提高，如前列腺素鼻黏膜给药生物利用度比口服给药高5～10倍； 4、黏膜给药使用方便、简单、经济； 5、黏膜给药拓展了许多药物的给药途径，特别是有些大分子多肽及蛋白质类药物如胰岛素在胃肠道几乎不被吸收，但可通过鼻黏膜吸收； 6、鼻黏膜、直肠黏膜及阴道黏膜是脂溶性通道，因此，脂溶性药物容易通过黏膜吸收；黏膜给药因部位不同、黏膜上皮的厚度不同、角质化与非角质化程度不同及不同部位黏膜的生理环境、生化特点、微生物的作用等影响药物吸收； 7、黏膜给药通过特定区域黏膜吸收而具有一定靶向作用和缓释作用等特点，如鼻黏膜给药可达脑靶向目的,近年来已引起人们的广泛关注和重视。 第二节 黏膜给药的吸收及质量要求 一、黏膜的构造与生化特点 生物膜系指药物从吸收部位到达作用的靶器官、组织及体液必须通过的膜转运屏障，这些屏障即是相互联系的细胞膜，亦称生物膜。 生物膜是由磷脂、蛋白质及少量多糖等组成的一种薄膜结构。 目前大多认为生物膜结构是一种流动镶嵌模式，由脂质双分子层紧密排列构成膜的基本骨架，并镶嵌着具有各种生理功能（如酶、受体等）的蛋白质。 在生理条件下，脂质双分子层处于流动状态，球状蛋白质分子在其中无序地漂流。膜蛋白部分埋藏在脂质双分子层中，有的横穿整个膜；两亲性蛋白质分子，极性端朝向膜的亲水部分，非极性端朝向膜的亲脂性部分。膜蛋白亦可以相互聚集并横跨膜，从而形成一些水溶性通道。在黏膜上药物可通过两种通道转运，一种是细胞转运通道，这是一种脂溶性通道；另一种是细胞外转运通道，即水溶性通道。各种黏膜上这两种通道的分布情况各不相同。鼻黏膜、直肠黏膜、阴道黏膜是脂溶性通道，对药物转运起主要作用。 黏膜表面生化环境在很大程度上受杯状细胞所分泌的黏液的影响，这些黏液中含有酶和免疫球蛋白，对药物的黏膜吸收产生酶障碍和扩散障碍。Eg： 1、在鼻黏膜中有色素P450依赖性单氧酶、乳酸代谢酶、磷酸酯酶、溶菌蛋白酶等多种代谢酶； 2、阴道黏膜黏液中存在多种肽代谢酶、过氧化酶和磷酸酯酶及能够代谢药物的微生物群； 3、直肠黏膜黏液中存在多种肽代谢酶、脱羧酶及引起药物水解的微生物群。黏液正常pH为5.5～6.5。 4、阴道分泌物含有葡萄糖和糖原，会因酶解而生成乳酸，使黏液pH降至4～5范围。 二、影响药物黏膜吸收的因素 （一）药物理化性质 药物在黏膜的吸收与药物的脂溶性、分子量大小及离子化程度紧密相关。 （二）生理因素 黏膜部位的生理环境能够影响药物的黏膜吸收，如黏膜部位出现炎症或破损会使药物黏膜吸收速率增加；用药部位的生理解剖特征亦会影响药物吸收，如口腔上皮细胞角质化将降低药物吸收速度。 （三）剂型因素 药物剂型不同会影响药物从剂型中的释放速度，从而影响药物黏膜吸收速度和吸收程度，从而影响生物利用度。如鼻黏膜给药常用剂型有溶液剂、混悬剂、凝胶剂、气雾剂、喷雾