章肾上腺皮质激素类药物.pptVIP

第一节 糖皮质激素glucocorticoids 作用范围大、应用范围广、不良反应多 生理剂量：影响正常物质代谢 超生理剂量：抗炎、抗过敏、抗感染、 免疫抑制等 糖皮质激素的体内过程 【吸收】口服、注射均可吸收。 吸收后 10% 游离型 10%白蛋白 90%结合型 80%与皮质激素运载蛋白(CBG)结合（肝病时CBG合成↓，肾病时CBG排出↑） 【分布】主要分布在肝脏。 【代谢】主要在肝中代谢。首先是C4与C5的双键被加氢还原；随之C3上的酮基由羟基取代，进而羟基与葡萄糖醛酸结合，由尿液排出。肝、肾功能不全时，糖皮质激素类药物血浆t1/2 ↑ ；甲亢时肝灭活皮质激素加速，使药物半衰期↓；另外与肝药酶诱导剂（如苯巴比妥、苯妥英钠、利福平）合用时，需增加糖皮质激素的剂量。 可的松→氢化可的松（活性）；泼尼松→泼尼松龙（活性） 肝 肝 【排泄】肾脏排泄 糖皮质激素的药理作用 在生理情况下所分泌的糖皮质激素主要影响正常物质代谢过程，是维持其自身稳定的重要物质。 超生理剂量时, 除影响物质的代谢外，还可产生抗炎、免疫抑制和抗休克等药理作用。 1.糖代谢： --正常量：对抗胰岛素，使血糖升高，维持血糖的正常水平和肝脏与肌肉的糖原含量。 --过量时：糖皮质激素可引起血糖明显升高，有加重或诱发糖尿病的倾向。 升高血糖的机制： 促进糖原异生。 减慢葡萄糖分解为CO2的氧化过程，有利于中间代 谢产物如丙酮酸和乳酸等在肝脏和肾脏再合成葡萄 糖，增加血糖的来源。 减少机体组织对葡萄糖的利用。 2.蛋白质代谢： --加速肌肉、皮肤、骨、淋巴腺、胸腺等肝外组织的蛋白质分解代谢，增大尿液中氮的排泄，造成负氮平衡；大剂量使用能抑制蛋白质合成。 --过量的糖皮质激素可使儿童生长减慢，肌肉萎缩无力、皮肤变薄，骨质疏松、淋巴组织萎缩与伤口愈合不良等。严重损失蛋白质的肾病患者在采用糖皮质激素治疗时，需合用蛋白质同化激素（苯丙酸诺龙）。 3.脂肪代谢： --加速脂肪组织中脂肪的分解，抑制其合成。 --大剂量使用时，可提高血中胆固醇含量，激活四肢皮下的脂酶，促使脂肪分解，重新分布在面、颈、上胸部、背、腹及臀部，形成满月脸和水牛背--向心性肥胖。脂肪重新分布的原因可能与胰岛素的代偿作用有关。 4.对水盐代谢的影响： --潴钠排钾（很弱），利尿（增加肾小球滤过；拮抗抗利尿激素）。 --过多时，引起低血钙。 【药理作用】（四抗加其它） 1.抗炎作用 （1）强大的非特异性抗炎作用：炎症是机体对各种刺激（物理、化学、生物、免疫等）产生的一种防御反应，可有多种表现。超生理剂量的糖皮质激素对各种原因所致的炎症以及炎症的不同阶段均有强大的抗炎作用。 （2）对炎症的各个阶段都有较强抑制作用。 早期：增高血管的紧张性，降低毛细血管通透性，同时，抑制白细胞浸润及吞噬反应，减少各种炎症因子的释放，因此，减轻渗出、水肿，改善红、肿、热、痛症状。 后期：抑制毛细血管和纤维母细胞增生，抑制胶原蛋白、黏多糖的合成，延缓肉芽组织生成，防止粘连及瘢痕形成。 注意：糖皮质激素减轻症状的同时也降低机体的防御机能和修复功能，可导致感染扩散和创口愈合延缓。 【作用机制】 GCS与GR结合后热休克蛋白解离，活化的GCS–GR复合物进入核内，与GRE(糖皮质激素反应元件)或nGRE(负性糖皮质激素反应元件)结合，影响基因转录，相应引起转录增加或减少，继而通过mRNA影响介质蛋白的合成，产生一系列生物效应。通过这一作用抑制炎症过程的某些环节。 (1)对炎症抑制蛋白和某些靶酶的影响 诱导脂皮素的生成，抑制磷脂酶A2的活性，最终抑制炎症介质（如前列腺素、白三烯、缓激肽等）的生成和释放。 抑制诱生型NO合成酶（iNOS）和环氧化酶2（COX-2）的表达，阻断相关介质的产生，发挥抗炎作用。NO生成增多可增加炎性部位的血浆渗出，形成水肿及组织损伤，加重炎症症状。 (5)直接收缩血管：通过允许作用，使血管对儿茶酚胺的感受性提高，使血管收缩，降低毛细血管的通透性，炎症减轻。 ▲非基因效应—快速效应： 细胞膜类固醇受体； 非基因的生化效应—直接影响； 受体外成分（如HSP90 ）介导的信号通路。 2.免疫抑制与抗过敏作用 免疫抑制：免疫反应是机体免疫系统在抗原刺激下所发生的一系列变化，大约可分为感应期、增殖分化期及效应期。超生理剂量的