Sitagliptin(西他列汀)课件.pptVIP

Sitagliptin（西他列汀）火星龚轩 Sitagliptin 默克公司在2006年10月，美国食品及药物管理局(FDA)批准的治疗2型糖尿病。 Sitagliptin是一类称为二肽酶IV抑制剂的新型降血糖药物的一个成员。这类药物可以提高活性形式肠促胰素的水平。 荣获2006年总统绿色化学挑战奖——更绿色工艺奖 Sitagliptin phosphate (Januvia; Merck) was approved by the US FDA for the treatment of type 2 diabetes mellitus in October 2006. It is the first in a new class of drugs that inhibit the proteolytic activity of dipeptidyl peptidase-4, thereby potentiating the action of endogenous glucoregulatory peptides, known as incretins. 西他列汀结构简介 7-[(3R)-3-氨基-1-氧代-4-(2,4,5-三氟苯基)丁基]-5,6,7,8-四氢-3-三氟甲基-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪磷酸盐 作用机制 两种肠促胰素（Incretins）-葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（glucose-dependent insulinotropic Polypeptide or gastric inhibitory peptide, GIP） 和胰高血糖素样多肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP1）可以通过激活胰岛 -细胞的G蛋白偶联受体而促进胰岛素的释放。GLP1还可抑制胰高血糖素的分泌以及抑制胃排空从而诱导饱足感，因此使大部分接受治疗的患者体重减轻。只有在血糖升高的情况下才能刺激胰岛素的分泌，因此这类药物引起低血糖的风险较低。天然的GLP1虽然可以有效地降低血糖，但在体内迅速被二肽酰肽酶-4（dipeptidyl peptidase-4，DPP-4）降解。解决这个问题的方法之一是开发长效的，对DPP-4有抗性的GLP1类似化合物。2005年4月，FDA 批准了多肽GLP1受体激动剂exenatide （Byetta; Amylin）。另一个途径是开发DPP4的抑制剂。DPP4在多种细胞表面以跨膜蛋白形式存在，循环中也有可溶性DPP4存在。NVP DPP728是第一代的小分子DPP4抑制剂，在此基础上合成了一系列DPP4小分子抑制剂，包括sitagliptin。Sitagliptin是可口服的选择性DPP4抑制剂，是在对一系列β-氨基酸来源的DPP4抑制剂进行优化后获得的。每日口服一次即可持续降低DPP4活性。 临床疗效 4项有2000多名2型糖尿病患者参加的随机、安慰剂对照试验评价了sitagliptin单独或和其他降糖药联合使用的效果和安全性。评价指标主要是糖化血红蛋白（HbA1c）较基线的改变值。HbA1c是过去3-4个月内血糖平均水平的一个标志指标。Sitagliptin（100或200mg）单独给药显著降低HbA1c水平，HbA1c水平的降低程度和HbA1c的起始水平成正比，24周单独治疗期间病人体重未见增加。Sitagliptin降低空腹和餐后血糖，提高前胰岛素原/胰岛素比例，改善胰岛素抵抗状态（通过HOMA-B进行评价）。对于每天至少1500mg二甲双胍仍无法很好控制血糖的患者加用sitagliptin 100mg，有47%的患者达到HbA1C7%的目标，而加用安慰剂的患者达到目标的比例只有18.3%。相对安慰剂组，sitagliptin组患者HbA1C平均降低了0.65%。Sitagliptin和二甲双胍联合使用作为初始治疗方案也显示有效。应用吡格列酮治疗而无法达到目标的患者（平均HbA1C水平为8.1%）加用sitagliptin 100mg，患者平均HbA1C水平降低了0.7%，和吡格列酮单独治疗组相比，更高比例的患者达到HbA1C7%的目标（联合组和单独组分别为45.4%和23%）。 竞争优势与市场前景 二甲双胍被认为是治疗2型糖尿病最好的起始治疗药物，其有效性、安全性和低成本已为30年的临床应用所证实。但越来越多的医生呼吁起始治疗应至少包括2种药物，以避免单独药物的不足，同时延长二甲双胍的治疗周期。与二甲双胍联合使用的有多种药物，包括磺酰脲类、促胰岛素分泌类、 -糖苷酶抑制剂类、噻唑烷二酮类和胰岛素。Exenatide（伊森泰徳）和sitagliptin也可成为二甲双胍联合用药成分。但二甲双胍和上述哪一类或哪一种药物联