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针对新方法合成头孢噻肟酸的研究 　　[摘 要]目的：为头孢噻肟酸的合成方法进行改进研究，以提高我国头孢噻肟酸生产水平提供借鉴。方法：在原有合成工艺的基础上进行改进，并交叉使用新旧工艺，以达到提高头孢噻肟酸合成生产水平的目的。新工艺的方法主要是利用萃取分相法除去掉已经溶解好的7-ACA中的杂质，之后再在一定的催化条件下利用AE-活性酯完成头孢噻肟酸的合成。 　　[关键词]工艺；合成；头孢噻肟酸；杂质；新方法 　　中图分类号：P111.2 文献标识码：A 文章编号：1009-914X（2015）10-0388-01 　　头孢噻肟钠是一种较为常见的抗菌类临床药物，其属于第三代头孢，为半合成肟型头孢菌素，一般多用于治疗革兰阴性菌的抑菌和杀菌中，特别是对于肠杆菌来讲，药效非常快。因此在临床医学中多被用于治疗敏感菌导致的各种感染，具有高效、广谱、低毒、耐酶等多种优点。当然，其除了对革兰氏阴性菌有很好的杀菌效果以外，其对于革兰氏阳性菌、需氧菌和一定的厌氧菌也能起到很好的抑菌杀菌效果。 　　最早的头孢噻肟钠是在上世纪80年代的德国开始生产上市的，是由德国一家德日合资企业研发而成的，并在1981年得到了美国FDA的认可。之后，头孢噻肟钠就开始在全世界流通生产，为抗生素药物的进一步发展起到了极大的推动作用。而在头孢噻肟钠的生产中，头孢噻肟酸是一种不可或缺的核心原材料。通常情况下，在合成头孢噻肟酸时，多采用已经经过发酵的头孢菌素C作为合成原材料，并对其进行裂解得到7-ACA，之后再利用AE-活性酯进行硅脂化，使其与之发生催化反应，经过与侧链酸缩合、水解、结晶，最终得到头孢噻肟酸的成品。 　　1、合成路线分析 　　化学反应式是了解物质合成路线的最直观方式，在头孢噻肟酸的合成过程中，其化学反应式如下所示： 　　2、实验部分 　　2. 1试剂与仪器 　　（1）试剂 　　7 - ACA（自产），工业级；AE活性酯（山东金城医药化工有限公司），工业级；二氯甲烷，工业级；异丙醇，工业级；盐酸，工业级；三乙胺，试剂级；EDTA- 2Na，试剂级；活性炭，工业级；亚硫酸，试剂级；甲醇，工业级。 　　（2）仪器 　　pH计（METTLER TOLEDO 1120）；电子天平；循环水式真空泵；Hp高效液相分析仪（Hp 1100）；调频电动搅拌器；自动水份测定仪（METTLER TOLEDO DL 38） 。 　　三颈瓶500m1；量筒500m1；恒压漏斗50m1；分液漏斗；铁架台；玻璃棒；烧杯1L； 　　2.2实验过程 　　（1）7-ACA分相 　　在500m1干燥三颈瓶A中，加入二氯甲烷200m1，亚硫酸1m1， 甲醇5m1，快速搅拌，控温到3-7℃。投入7-ACA 20g，打浆5min后开始滴加三乙胺14. 5m1，控制三乙胺在l0min后滴加完毕，控制pH值≤10. 0，搅拌至料液溶清后转入分液漏斗中静置30min。静置完毕后将上层少量水相分走，剩余二氯甲烷相经过0. 45μ滤膜过滤后加入到干燥三颈瓶B中，向三颈瓶B中加入异丙醇15m1。 　　（2）缩合反应 　　控制温度0-5℃，加入AE-活性酯27g。搅拌反应3-4小时后，加入纯化水75m1， EDTA- 2Na0. 5g，控制料液温度5 -10℃，搅拌30min后转入分液漏斗中，准备分相。 　　（3）分相 　　搅拌后静置30min，控温5-10℃，将下层（二氯甲烷相）移至三颈瓶B中，向三颈瓶B中加入纯化水42. 5m1，充分搅拌l0min后转入分液漏斗中。在分液漏斗中静置30min后，将下层二氯甲烷相分入废液罐内，将上层水相移入三颈瓶C中，准备脱色。 　　（4）脱色 　　在三颈瓶中C中加入活性炭1g，搅拌30min，过滤活性炭，脱色液移入三颈瓶D中，使用异丙醇，纯化水洗脱色三颈瓶及过滤碳层，洗液一并移入三颈瓶中D中，准备结晶。 　　2.3实验结果 　　（l）使用新方法合成头孢噻肟酸实验三批，结果如表1（关键指标）： 　　（2）使用新方法合成的头孢噻肟酸合成头孢噻肟酸钠三批，结果如表2（关键指标）： 　　3、讨论 　　新方法合成头孢噻肟酸采用新旧工艺交叉组合优化，新方法对溶解后的7-ACA进行萃取分相，去除其中的杂质，然后在与AE-活性酯在催化剂的催化下反应生成头孢噻肟酸。有效地将头孢噻肟酸合成工艺进行了改进，得到的头孢噻肟酸单杂0.8%，总杂1.4%。使用杂质低的头孢噻肟酸制成头孢噻肟钠成品的吸光度（430nm波长）有了很大的改善，经过加速实验考察该指标变化不大。 　　由上述实验结果可以看出，在本次研究中采用了新旧方法相互结合的生产方式，在这一生产方法下得到的头孢噻肟酸整体质量较好，不但单杂所占的比例很低，总杂率也很小。并且利用这些头孢噻肟酸