第4章 毒性作用机制.ppt

第四章 毒作用机制 曾绍校 有毒化学物数量庞大，中毒的表现多种多样，导致毒性作用的机制各有不同，有些比较简单如腐蚀性的强酸、碱等；有的是扰乱正常的代谢，如影响酶的活性（氰离子(CN-)能与氧化型细胞色素氧化酶中的铁离子（Fe3+）结合，使细胞色素氧化酶的活性被抑制而导致生物功能丧失，造成组织缺氧）。 尽管对某些外源化学物毒作用机制进行了深入的研究，但大多数毒物的毒性作用机制尚未完全阐明。关于中毒机制的理论和假设较多，例如，细胞钙稳态学说、自由基学说等。 毒作用的机制（4个历程） 目前为止大家比较认同，多数毒物发挥毒作用至少经历4个过程： 1、经吸收进入机体的毒物通过多种屏障转运至一个或多个靶部位； 2、进入靶部位的终毒物与内源靶分子发生交互作用（反应）； 3、毒物引起机体分子、细胞和组织水平功能和结构的紊乱； 4、机体启动不同水平的修复机制应对毒作用，当机体修复功能低下或毒物引起的功能和结构紊乱超过机体修复能力时，机体即出现组织坏死、癌症和纤维化等毒性损害。（无法修复） 化学物暴露后毒性发展可能存在的阶段 第一阶段：从暴露部位到靶部位 1终毒物的概念 毒效应的强度主要取决于终毒物在其作用位点的浓度及持续时间。 终毒物（ultimate toxicant）是指与内源靶分子（如受体、酶、DNA、微丝蛋白、脂质）相互作用，使整体性的结构或功能改变，从而导致毒性作用的物质。 终毒物可为机体所暴露的原化学物（母化合物）；而另外一些毒物的毒性主要是由于其代谢物引起，生物转化为有害产物的过程称为增毒（toxication）或代谢活化（metabolic activation）。 2终毒物的类型 (1) 亲电子剂（electrophiles） (2) 亲核物 (nucleophiles) (3) 氧化还原性反应物(redox-active reductants) (4) 自由基 (free radicals) 2.1 亲电子剂（electrophiles） 是指含有一个缺电子原子的分子。 带部分或全部正电荷，容易与亲核物中的富含电子的原子共享电子对而发生反应。形成方式： 插入的氧原子从外源化学物附着的原子中获得一个电子，使其具有亲电性。如乙醛 共轭双键通过氧的去电子作用被极化。如醌 2.2 亲核物 (nucleophiles) 并不多见。具有一个原子或几个原子有多余电子。 最典型的是： 氰化物：苦杏仁经肠道菌糖苷酶催化水解 硒化氢：亚硒酸盐与谷胱甘肽或其他巯基反应 CO: 二卤甲烷经过氧化脱卤的有毒代谢产物 2.3 氧化还原性反应物(redox-active reductants) 具有活性的各种氧化还原反应物 如：能引起高铁血红蛋白的亚硝酸盐。可在小肠由硝酸盐经肠道菌还原而成，也可由亚硝酸酯与谷胱甘肽反应产生。 一般认为亲核物和活性氧还产物最终还是形成亲电子物和自由基，是主要的终毒物 2.4 自由基 (free radicals) 自由基（free radicals）是独立游离存在的带有不成对电子的分子、原子或离子。自由基主要是由于化合物的共价键发生均裂而产生。 2.4.1自由基的来源与类型 自由基在生物体内来源有： 细胞正常生理过程产生； 化学毒物在体内代谢过程产生。 在与生物体有关的自由基中，最主要的是氧中心自由基，这类自由基持续不断地在机体内产生。活性氧(reactive oxygen species, ROS)这个术语实际上是一个集合名词，不仅包括氧中心自由基如O2-?，和?OH，而且也包括某些氧的非自由基衍生物，如H2O2、单线态氧和次氯酸，甚至还包括过氧化物、氢过氧化物和内源性脂质及外来化合物的环氧代谢物，因为它们都含有化学性质活泼的含氧功能基团。 2.4.2自由基的共同特点是： （1）具有顺磁性、其化学性质十分活泼、反应性极高，因而半减期极短，一般仅能以μs计。 （2）自由基的产生是可传递的，呈链式的，产生以后迅速作用于另外一个分子，生成新的自由基，不断损害机体。 （3）作用半径短，只与临近的分子作用。 （4）自由基存在时间短、半径小，因此无法捕获，测定非常困难。只能用间接的办法，通过测定自由基损伤后的产物来证明，如过氧化脂质，丙二醛（MDA）。 2.4.3机体对氧化损伤的防御系统 （1） 酶性抗氧化系统 SOD：是一类含有不同辅基的金属结合酶家族，如CuZn-SOD、Fe-SOD与Mn-SOD。它们在细胞内定位变化很大，CuZnSOD存在多种脏器内如肝脏、红细胞，而Mn-SOD主要在线粒体。它的唯一生理功能是歧化超氧阴离子(O2-?)，生成H2O2和O2。 过氧化氢酶（CAT）：位于肝细胞和红细胞内过氧化小体中，其主要功能是将H2O2转化为水。 GSH-Px（GPO）：在机体内广泛存在，能特异地催化谷胱苷肽对过