CYP 2D6基因多态性在药物代谢和疾病发生中的影响.doc

综述 CYP 2D6基因多态性在药物代谢和疾病发生中的影响 人类先天的个体差异由基因决定，基因的多态性决定了个体的多态性，决定了他们对环境和疾病的易感性，也影响个体对化学品，药物的代谢、效力和副作用。 药物进入体内要经过吸收、分布、代谢和排泄个体间对药物及其他化学物的代谢及解毒有很大的个体差异。其中代谢受影响的因素较多，包括遗传的、后天的、环境的、药物间代谢相互作用的影响等。药物的代谢主要在肝脏进行，肝脏进行生物转化则依赖于微粒体中的多种酶系，最重要的是细胞色素P450混合功能氧化酶系统. 细胞色素P450（CYPs）广泛分布于各组织器官，但以肝脏为主，对药物的代谢和消除起主导作用。CYP对众多化学物进行一期代谢，使众多药物从亲脂性转化为亲电中间体，然后再和二期酶结合衍化成亲水性代谢物排出体外[1] 。 而P450酶系组成复杂，由基因多样性控制，称为P450基因家族。目前已知至少有18个家族与42个亚亚族。许多P450具有遗传多态性，这是引起个体间和种族间对同一底物代谢能力不同的原因。CYPs的基因多态性和药物间的相互作用对CYPs的药物代谢作用很重要，能够对已知药物和新型药物的疗效和副作用进行预测[2]。 P450酶系中的异喹胍羟化酶（CYP2D6）可代谢超过60多种药物[3]，包括β受体阻断剂、抗心律失常药物、抗精神病药物、抗抑郁药和麻醉止痛剂。CYP 2D6为CYP 2D亚家族中唯一有功能的基因，在肝脏中处于低水平表达，但CYP2D6基因呈高度多态性，其变异数量是CYP家族中最多的一种。 由于CYP2D6对底物的代谢不同，使得不同底物体内浓度不一，代谢物的浓度不一，同时在体内停留的时间长短不同，从而造成对机体的影响也有差别。造成了由于CYP2D6的基因多态性使个体间对疾病的易感性及治疗等方面的巨大差异。 1、概述 1.1 CYP 2D6基因定位与组成 CYP 2D6基因系P450酶系家族2，亚家族D，多态6位；它位于22号染色体长臂13.1-13.2位置[4、5]。 CYP 2D6与CYP2D7、CYP2D8共同组成CYP 2D基因但只CYP 2D6具有表达功能，其他两个为假基因。CYP2D7与CYP2D6有97%同源性，但转录提前结束。CYP2D8是有多个断裂点的假基因。 CYP 2D6基因含9个外显子与8个内含子，具有完整的表达功能[6]。基因全序列约7Kb，编码序列1491，编码497个氨基酸。 1.2 CYP2D6酶的分布 CYP2D6 在肝脏中处于低水平表达，但CYP2D6基因呈高度多态性[7、8]导致酶活力的多样性。现已知100个等位基因和亚等位基因变异，其变异数量是CYP家族中最多的一种。CYP 2D6主要存在肝细胞内质网，Muratori等证明CYP2D6还存在于肝细胞膜[9]。同时CYP2D6存在于肝外组织，包括肠，肾，肺，皮肤和大脑。Siegle等清楚表明CYP2D6在人脑的特定区域表达[10]。Zhu 等研究显示CYP2D6还存在于免疫细胞内（人血白细胞）[11]。 2．P450酶系中的异喹胍羟化酶（CYP2D6）的多态性 CYP 2D6基因多态性存在明显的种族差异，不同人种的CYP2D6等位基因不同，其表型也明显不同，变化可谓纷繁。CYP2D6基因多态性导致酶活性的多态性，导致种族和个体表型的多样性[12-20]。如白种人中PM有5%~10%，主要由CYP2D6*3、*4和*5等位基因引起[14]，东方人几乎没有*3和*4等位基因。 2.1 P450酶系中的异喹胍羟化酶CYP2D6在世界人群中的分布 墨西哥人群中野生型CYP2D6*1等位基因占主导，CYP2D6*4(1.2%-7.3%)等位基因也普遍存在；但CYP2D6*3只在混血儿其中存在，而在主要人群中都没有*3，*6，*7和*8等位基因[21]。 在土耳其人群中，出现CYP2D6*3, *4,*5， *6 和*10等位基因的频率分别是 1%, 10%,3%, 2.5% 和14.5% 。另外，快代谢（EM）、慢代谢（PM）、中间代谢（IM）分别占63%, 4% and 12%； CYP2D6基因突变占 4%，土耳其人 CYP2D6的基因突变频率和欧洲人群相似[22]。 Zihlif M等人研究了约旦人群中CYP2D6的分布和突变情况[23]，最常见的CYP2D6等位基因突变是占14.8%，接下去是CYP2D6*4 和 *17 ，分别占 12.8%, 8.3%。基因序列重复占了 13.5% 。 CYP2D6*4 G-A 杂合子频率 20.3%, 纯合子突变型占2.6%. CYP2D6*10 C-T 和CYP2D6*17 G-C杂合子分别占21.4% 12.5%,而纯合子突变型T-T C-C 为 4.2% 和2.1%, 他们认为约旦人