柴胡挥发油复方涂膜剂解热镇痛与代谢作用研究.docVIP

柴胡挥发油复方涂膜剂解热镇痛与代谢作用研究 摘 要 涂膜剂是今年来研究的热点，为透皮制剂的一种，具有给药方便、制作工艺简单、减少应激等优点。动物发热一般采用注射给药，这种给药方式应激较大，严重时甚至导致动物死亡，这一直是养殖业的一大难题。本试验旨在研制一种解热镇痛涂膜剂，分别比较柴胡挥发油与薄荷醇对尼美舒利的促透效果，筛选出最佳的促透剂浓度，为柴胡挥发油复方涂膜剂的制备提供科学依据，并在此基础上观察其解热镇痛效果，分析复方涂膜剂中尼美舒利在不同动物体内的药代动力学特点。 试验Ⅰ柴胡挥发油、薄荷醇对尼美舒利体外透皮效果观察 通过比较不同浓度的柴胡挥发油和不同浓度的薄荷醇对尼美舒利在小鼠皮肤的体外透皮效果，筛选出最好的促透剂及其浓度。采用智能透皮试验仪，选取小鼠皮肤，研究不同浓度柴胡挥发油（6%、8%、10%、12%）和不同浓度的薄荷醇（2%、3%、4%、5%）对尼美舒利的透皮吸收的量效关系，计算出24h内的累积透过量和渗透系数。结果表明柴胡挥发油和薄荷醇对尼美舒利均具有较好的促透效果，其中8%的柴胡挥发油的促透效果最好，显著高于其他各组，为尼美舒利的最佳促透方案。 试验Ⅱ柴胡挥发油复方涂膜剂的制备及皮肤安全性试验 在明确柴胡挥发油作为涂膜剂促透剂的基础上，筛选出涂膜剂的最佳制备方案，制成涂膜剂，初步评价涂膜剂的安全性。以聚乙烯吡咯烷酮K-30（PVP K-30）、乙基纤维素（EC）、三乙酸甘油酯（GTA）为考察指标，设计L9(34)正交试验法，制成涂膜剂以成膜性和成膜外观进行综合评分，优选出最佳制备配方。结果说明涂膜剂的最佳制备配方为：PVP K-30为2g，EC 为1 g，GTA为5mL，制备的涂膜剂具备良好的成膜性且使用安全。 试验Ⅲ柴胡挥发油复方涂膜剂的解热镇痛效果观察 研究柴胡挥发油复方涂膜剂的解热镇痛效果。将试验兔随机分为5组，成功造热，分别给药，在用药后5h内测兔体温；将用热板法筛选出的复合基础痛阈值的试验小鼠剪毛后随机分为5组，分别给药，在给药后15min、30 min、60 min、120min分别测各组小鼠痛阈值。解热试验显示涂膜剂1组与涂膜剂2组均具有较好的解热效果，涂膜剂1组的解热速度果比涂膜剂2组快；镇痛试验显示涂膜剂1组与涂膜剂2组均具有较好的镇痛效果，涂膜剂1组比涂膜剂2组镇痛起效快。结果说明，复方涂膜剂中柴胡挥发油与尼美舒利均具有较好的解热镇痛效果，二者的联合应用作用好于柴胡挥发油单独使用。 试验Ⅳ复方涂膜剂中尼美舒利在动物体内的代谢动力学测定 研究复方涂膜剂中尼美舒利在兔和猪体内的代谢动力学。将试验兔与猪给予涂膜剂后，用高效液相色谱-四极杆串联质谱仪(LC-MS/MS)测定48h尼美舒利在试验动物体内的血药浓度，并用winnonlin 6.2.0 非房室模型分析药动学参数。结果表明，兔血药浓度的峰值Cmax为61.9μg/mL，达峰时间Tmax为12.4h，血浆中药物消除半衰期t1/2 =40h 试验结果表明，涂膜剂中尼美舒利能够透过皮肤进入血液，并维持一定的血药浓度。 关键词：柴胡挥发油；复方涂膜剂；尼美舒利；解热镇痛；药物代谢动力学 第一章 文献综述 1柴胡挥发油的研究概述 柴胡是我国的传统常用中药，药用历史十分悠久，是伞形科、多年生草本植物，常以干燥的根入药，中国药典收录有2种，分别为柴胡(Bupleurum chinense DC，又称北柴胡)或狭叶柴胡(Bupleurum scozonerifolium WilD，又称南柴胡)。柴胡性味苦凉，有疏散退热、升阳举气等功效，常用来治疗肝气郁滞，胁肋疼痛，寒热往来，嗳气太息，脘腹胀满，脉弦等。《本草纲目》中称柴胡为“引清气退热必用之药”。柴胡的主要有效成分为柴胡皂苷和挥发油[1-2]，而应用于外感发热的主要成分为柴胡挥发油。 1.1柴胡挥发油的提取 柴胡挥发油的提取方法较多，常用的提取方法包括药典法、水蒸气蒸馏、蒸馏和超临界CO2仪萃取等。药典法不用经过萃取、干燥等步骤，相对而言，省时省力，节省溶剂和原药，降低了生产提取成本，但是该法的提取率较低，并且花费时间长，从而提取效率降低。水蒸气蒸馏法提取的得油率比药典法高，但是提取时间较长，在工业生产中虽然可以缩短提取时间，如果要得到比较纯的挥发油，需要经过萃取干燥等生产工艺，这就使得提取时间比药典法长很多，若使用萃取溶剂和干燥剂，会使生产成本大大提高。蒸馏法的得油率介于药典法与水蒸气蒸馏法之间，但是提取时间比前两者都短，这三种方法的提取时所用的设备都比较简单，价格便宜，但是得油率都在0.1%以下。超临界CO2仪萃取法可以使提取时间大大缩短，得油率有很大提高，并且能够得到纯度很高的挥发油，但所应用的超临界的设备比较昂贵，该法省时省力，节省试剂和原药，