口腔鳞状细胞癌免疫基因疗法研究进展.docVIP

口腔鳞状细胞癌免疫基因疗法研究进展 　　【摘要】口腔鳞状细胞癌（OSCC）是口腔癌中最常见的恶性肿瘤，目前采用以手术为主的综合疗法，但术后转移率和复发率高。因此，对口腔鳞状细胞癌免疫基因疗法的研究具有深远的现实意义。肿瘤免疫疗法是研究肿瘤的抗原性，机体对肿瘤的免疫应答以及肿瘤免疫诊断、免疫防治的新兴学科。免疫学的飞速发展，给口腔颌面部恶性肿瘤的免疫基因治疗增添了新的内容。笔者通过对近十年来，口腔颌面部鳞状细胞癌免疫基因疗法的研究现状及临床疗效进行研究，报告了目前国内外对口腔颌面部鳞状细胞癌的治疗所采取的各种较为先进的免疫基因疗法，并对其机制进行了综述。 　　【关键词】口腔鳞状细胞癌；肿瘤；免疫基因治疗；综述 　　【中图分类号】R739.8 【文献标识码】B【文章编号】1004-4949（2014）03-0456-01 　　1 口腔鳞状细胞癌简介 　　口腔鳞状细胞癌是头颈部最常见的恶性肿瘤之一，其好发部位依次为舌、牙龈、颊、腭、唇、口底。鳞状细胞癌以角化珠形成及出现细胞间桥为病理学特征。肿瘤来自表面口腔黏膜上皮，肿瘤性上皮团或上皮岛浸润下方结缔组织，细胞特征可表现为丰富的嗜酸性胞质，胞核、核浆比大，程度不同的细胞及胞核的多形性，鳞状上皮形成的角化珠和单细胞的角化均可见。OSCC占口腔颌面部癌瘤80%以上，患者5年生存率约为50%，对于肿瘤晚期和复发患者，生存率更低[1]。因此寻找有效的治疗方法十分重要。经过过去几十年的发展，手术、放疗及化疗并没有显著提高口腔癌患者的生存率，化疗药物有明显的副作用，而且对复发的口腔癌患者生存率的影响尚不明确。研究新的治疗方法显得尤为关键。 　　许多研究表明：恶性肿瘤的治疗中，免疫治疗一直走在前沿，口腔癌患者特别是鳞癌患者，其细胞免疫功能早期就不同程度地受到伤害，再加上常规治疗方法（手术、放疗、化疗等）又可导致机体免疫功能的进一步下降。因此，口腔癌肿的最佳治疗策略应是包括免疫治疗在内的综合疗法。随着人类基因组计划的完成和口腔鳞癌发病功能基因的不断探明，肿瘤基因治疗这一生物治疗手段越来越受到大家的认可。自从1988年Rosenberg[2]提出要将肿瘤免疫基因治疗原理实际应用于临床起，学者们就对肿瘤的免疫基因疗法展开了深入的研究。 　　2肿瘤免疫基因治疗的概念 　　广义的肿瘤基因治疗概念认为，凡是能够改变肿瘤细胞或其他体细胞的遗传物质结构或功能，而达到治疗肿瘤目的的方法均属于肿瘤基因治疗的范畴。为区别传统的化疗及放疗导致的遗传物质结构或功能（核酸）变化，将肿瘤基因治疗定义为：以适当的基因转移技术将特定的外源遗传物质导入肿瘤细胞或患者体内，通过外源遗传物质的表达产物或对宿主细胞本身遗传物质表达的影响，直接或间接地杀伤或抑制肿瘤细胞[3]。从基因操作角度看，基因治疗主要有四种方法，及基因修正、基因置换、基因失活和基因修饰。近年来，免疫基因疗法在肿瘤的治疗中得到广泛应用。 　　肿瘤免疫基因治疗是依赖于机体免疫功能的间接杀伤。肿瘤免疫基因治疗的定义为：根据免疫学的理论论技术建立的、以基因转移技术为基础的、以激发机体肿瘤免疫效应或提高免疫效应细胞功能为目的的基因治疗方法。免疫基因治疗的发展反映了整个肿瘤基因治疗历史，首例得到美国FDA批准的肿瘤基因治疗的临床计划是由Rosenberg[4]提出，用细胞因子基因体外转导修饰TIL，最后回输患者体内，治疗晚期恶性肿瘤病人。 　　3免疫基因治疗的方法 　　基因治疗在口腔鳞癌中的治疗前景包括用于治疗口腔鳞癌的复发和辅助治疗，例如作为外科手术后的辅助措施；发生局部远处转移的口腔癌患者也是基因治疗的应用方向之一。尽管全身用药理论上可以到达转移的病灶，但是基因治疗不适宜于全身输送。因为大多数原发和复发病灶是很表浅的，因此口腔癌患者非常适宜局部直接注射治疗。目前研究的用于治疗口腔鳞癌的方法包括：1）添加抑癌基因-基因添加疗法；2） 去除缺陷肿瘤基因-基因去除疗法；3） 减少刺激肿瘤生长的基因的表达-反义RNA；4） 增强免疫监测-免疫疗法；5） 前体药物活化起到化疗效应-自杀基因疗法；6） 病毒破坏肿瘤细胞的复制周期；7）呈送抗药基因给正常组织以防止化疗损伤。 　　4口腔癌癌基因的研究 　　迄今人们已在脊椎动物细胞中确定了32种与逆转录病毒癌基因同源的细胞癌基因，其中20多种与肿瘤发生有关。研究口腔癌癌基因的表达以及癌基因产物的形成，对从分子水平认识口腔癌的发病机制和生物学行为具有重要意义。Hoellering[5]等采用生物素化的H-ras，cDNA探针原位杂交技术和免疫组化技术，对5例口腔癌患者肿瘤组织中H-ras癌基因的mRNA及其产物P2蛋白进行定位研究，发现H-ras癌基因与mRNA的分布可能与口腔癌的生长方式及预后有关。且发现晚期口