塞来昔布纳米混悬剂的制备工艺研究.docVIP

塞来昔布纳米混悬剂的制备工艺研究 　　【摘要】目的：研究塞来昔布纳米混悬剂制备工艺。方法 采用高压均质法制备塞来昔布纳米混悬剂，制备产品，并考察产品的形态、粒径分布和Zeta 电位。结果 塞来昔布纳米混悬剂外观良好，粒径均一边缘清晰，平均粒径216.3±30.2nm，多分散系数0.219±0.022，Zeta电位为-35.3±3.1 mV。结论 采用高压均质法制备塞来昔布纳米混悬剂的工艺简单可行。 　　【关键词】塞来昔布；纳米混悬剂；高压均质 　　【中图分类号】R722.12 【文献标识码】B【文章编号】1004-4949（2014）04-0163-02 　　塞来昔布（CXB）是一种非甾体类抗炎药，主要用于治疗急、慢性骨关节炎，类风湿性关节炎[1]。CXB在水中溶性较差，其溶解度约5μg/mL，溶出度差是影响其体内吸收的关键因素，是导致生物利用度低的主要原因。故通过药剂学手段改善药物的溶解性，对提高药物在体内的吸收有重要意义。 　　纳米混悬剂主要针对难溶性药物开发的一种新剂型，近年来成为研究的热点，该剂型以少量表面活性剂或高分子材料做稳定剂、由纳米级药物颗粒组成的多相分散体系。纳米混悬剂颗粒小，比表面积大，使药物的与消化道接触面积增大，且可延长胃肠道滞留时间，减少食物对生物利用度的影响，提高口服生物利用度。 　　1 仪器与材料 　　高压均质机（加拿大ATS工业系统有限公司）；高速剪切机（IKA）；流化床包衣设备（重庆精工制药机械有限责任公司）；电位分析仪（英国马尔文仪器公司）；电子天平（梅特勒托利多）。 　　塞来昔布（江苏正大清江制药有限公司，批号：130614，99.6%）；水为纯化水，其余均为药用级辅料。 　　2 方法与结果 　　2.1 塞来昔布纳米混悬剂基本制备工艺 　　将处方量的塞来昔布粉末（5 g）分散到含有稳定剂的适量溶液中，转速20 000 rpm高速剪切10 min，即得到微米级混悬液；初级混悬液经高压均质机进一步减小粒径，考察均质压力、循环次数对制剂粒径分布的影响。 　　研究结果可知所得塞来昔布纳米混悬剂粒径分布均匀，可用于下一步研究。 　　2.3 塞来昔布纳米混悬剂优化 　　2.3.1 稳定剂种类筛选 　　本研究以HPMC、HPC、PVPK30、P80、SDS作为稳定剂，制备塞来昔布纳米混悬剂，以纳米混悬剂粒径、多聚分散系数（PdI）、Zeta电位为评价指标，考察稳定剂对塞来昔布纳米混悬剂稳定性的影响。 　　研究结果可知，单独使用单一稳定剂都不能有效地降低纳米混悬剂的粒径和，不能有效增加纳米粒子的稳定性，联合使用表面活性剂（SDS）与高分子聚合物（HPMC、HPC、PVPK30）可显著降低纳米混悬剂的粒径，所得混悬液粒径均一，分布范围窄。本研究选用HPMC（0.5%）+SDS（0.05%）作为稳定剂，进行下一步考察。 　　2.3.2 均质压力对粒径的影响 　　按照“2.1”项下方法制备微米级混悬液；将制备好的初级混悬液分别于400、800、1200 bar及1800 bar的压力下均质10次，以纳米混悬剂粒径、多聚分散系数（PdI）为评价指标，筛选出制备塞来昔布纳米混悬剂合适的均质压力。 　　由实验结果可知，实验条件下，随着均质压力的增加，塞来昔布纳米混悬剂粒径逐渐减小，多分散指数也呈现减小的趋势。当均质压力达到1200 bar时，纳米混悬剂粒径变化不明显，均质压力进一步增加粒径变化不显著，故均质压力确定为1200 bar。 　　2.3.3 均质次数对粒径的考察 　　按照“2.1”项下方法制备微米级混悬液；将制备好的初级混悬液于1200 bar的压力下分别均质4、8、12、16次，以纳米混悬剂粒径、多聚分散系数（PdI）为评价指标，考察均值次数对塞来昔布纳米混悬剂的影响。 　　实验结果可知，随着均质次数的增加，纳米混悬剂粒径逐渐减小，当均质次数大于12次时，粒径基本保持200 nm，纳米混悬剂粒径趋于稳定，因此本文确定高压均质的次数为12次。 　　2.4塞来昔布纳米混悬剂制备方法验证 　　按照上述方法制备塞来昔布纳米混悬剂，观察混悬剂的形态，测定混悬剂的粒径及其分布，称取塞来昔布粉末10 g分散到含有HPMC（0.5%）+SDS（0.05%）稳定剂的200 ml溶液中，采用高速剪切机分散制备塞来昔布初混悬液，调节转速20000 rpm，剪切10 min，将制备好的初级混悬液于1200 bar的压力下均质12次，即得到塞来昔布纳米混悬剂。平行制备3批样品。 　　2.4.1 纳米混悬剂粒径及Zeta电位测定 　　采用粒度分析仪测定纳米混悬液的粒径分布、电位分析仪测定Zeta电位。实验结果可知，塞来昔布纳米混悬剂平均粒径在216.3±30.2nm，PdI