药动学总论绪论2009.ppt

Welcome to Clinical Pharmacokinetics！ 临床药物代谢动力学绪 论 中国医科大学药理教研室 刘明妍 What is Pharmacology? the study of how drugs affect a biological system Question: Pharmacokinetics? Clinical Pharmacokinetics? 药物代谢动力学（药动学、药代动力学Pharmacokinetics，PK） 研究药物及其代谢物在体内吸收、分布、转化和排泄过程中，随着时间不同，不断进行运动变化规律的科研。 PK是研究机体对药物影响（处置Disposition）的一门科学。 药理学中的一部分。 临床药物代谢动力学（Clinical Pharmacokinetics，CPK） 药物代谢动力学与临床药学及临床医学相结合的一门科学知识，是以人体为对象，研究药物在人体的体内过程及体内药物浓度随时间的变化的规律。 临床药动学的主要任务 通过临床药物代谢动力学，对药物的安全性和有效性做出科学评价 通过TDM，制定与调整给药方案 对药物不良反应的定量研究，保障用药 安全 临床咨询与会诊，合理使用药物，提高药物治疗水平 新药开发与研究、改进药物剂型、加强药品管理、提高医疗质量和医药研究水平 临床药动学的研究内容 临床药代动力学与生物利用度研究 特殊人群的药代动力学 治疗药物监测（TDM） 药物相互作用研究 新药开发与临床评价 一、临床药代动力学与生物利用度研究 人体生物利用度（bioavailability）是反映制剂中主药吸收进入人体体循环的相对量和速度的药代动力学参数。 生物等效性（bioequivalance）指一种药物的不同制剂，在相同实验条件下以相同剂量用于人体，其吸收程度和速度无显著性差异。两者概念不尽相同，但试验方法基本一致。 生物利用度（BA）和生物等效性（ BE ）的联系和区别 BA 和BE 均是评价制剂质量的重要指标 BA 强调反映药物活性成分到达体内循环的过程，是新药研究过程中选择最佳给药途径和确定用药方案(如给药剂量和给药间隔)的重要依据之一。 BE 则重点在于以预先确定的等效标准和限度进行的比较，是保证含同一药物活性成分的不同制剂质量一致性的依据，是判断后研发产品是否可替代已上市药品使用的依据。 遵循的原则 《药物试验质量管理规范》（Good Clinical Practice，GCP） 是人体药代动力学与生物利用度试验必须遵循的原则 1998年卫生部批准颁布 保障受试者的权益 保证临床试验的科学性 受试者入选条件： 一般情况应选择健康男性志愿者 特殊作用的药品，则应根据具体情况选择适当受试志愿者，如妇科用药，选择健康女性志愿者 试验药品可能引起受试者精神或躯体依赖性反应时，则应选择需要该类药品治疗的患者。 一般情况下，受试者应具备的条件 男性 18～40周岁。同一批受试者年龄不宜相差10岁以上。 体重：一般要求在标准体重±10％范围内；或体重指数BMI在20～24范围内。 身体状况：无心、肝、肾、消化道、神经系统、精神异常及代谢异常等病史；体格检查示血压、心率、心电图、呼吸状况、肝、肾功能和血象无异常。 试验前两周内未服用任何其它药物。 签署知情同意书。 受试者例数为18～24例 绝对生物利用度试验选用经批准上市的相同药物静脉注射剂作为参比制剂（1类新药）。 相对生物利用度试验选用经批准上市的相同药物相同剂型的主导产品作为参比制剂 对受试者的要求 受试者于试验前1日和试验期内均勿饮用酒类和咖啡类饮料；试验前禁食过夜10小时。于次日早晨空腹服用受试制剂或参比制剂，用150～200ml温开水送服；服药2小时后方可再饮水，4小时后进统一餐。 受试者服药后应避免剧烈运动，亦不得长时间卧床 生物等效性评价 对受试制剂与参比制剂的生物等效性评价，应从药物吸收程度和吸收速度两方面进行。药代动力学参数AUC和Cmax，经对数转换后进行交叉试验的方差分析与双单侧t检验处理。 若受试制剂AUC的90％可信限落在参比制剂80－125％范围内，Cmax的90％可信限落在70－143％范围内，Tmax经非参数法检验无差异，可以认定受试制剂与参比制剂生物等效。 特异性 首选色谱法如HPLC、GC、GC-MS或LC-MS等方法 标准曲线与线性范围 必须用至少5个浓度建立标准曲线，应使用与待测样品相同生物介质，线性范围要能覆盖全部待测浓度，不得用线性范围外推的方法求算未知样品的浓度。标准曲线不包括零点。 高效液相色谱仪（HPLC）Waters600 多溶剂传