药物毒理学与安全性评价总论.ppt

? 可卡因和三环类抗抑郁药的外周毒性 严重的粘膜溃疡和心肌梗死 抑制去甲肾上腺素摄取 血管a受体过度兴奋 ? 苯丙胺的毒性反应： 心肌梗死 抑制去甲肾上腺素摄取、 增强去甲肾上腺素释放 血管a受体过度兴奋 ?三环类抗抑郁药的药物合用 高压危象 合用：单胺氧化酶抑制剂、 增强去甲肾上腺素释放药物 血管a受体过度兴奋 ②药物-神经递质受体相互作用 GABA受体 激动 巴比妥类 镇静、麻醉、中枢抑制 ③药物-信号传导相互作用 电压门控Na通道 利多卡因/普鲁卡因 局部麻醉 抑制 心动过缓 ④药物-信号终端相互作用 钠-钾ATP酶 洋地黄 细胞内钠离子 钠-钙共转运体介导 细胞内钙离子 （2）非电兴奋细胞活动失调： 腺体细胞 外分泌细胞： ? 有机磷农药中毒→M受体→流泪、 多汗、支气管分泌增加。 ? 阿托品：阻断上述症状，出现相反作用，如高温。 内分泌细胞：b胰岛细胞 磺酰脲类 b胰岛细胞膜钾离子通道 二氮嗪 抑制 激活 细胞膜去极化/超极化 钙离子通道激活/激活受阻 胰岛素分泌/低血糖 胰岛素分泌减少 + — 由磺胺类药物的低血糖副作用研发 ? 药物的副作用；? 胰岛素瘤的治疗 （二）细胞维持的毒性表现 1、细胞内维持改变- 中毒细胞死亡机制 （1）ATP合成改变 （2）细胞内钙离子持续上升 钙超载是许多组织器官的病变基础，如心肌细胞钙超载是调亡的前提。 氟乙酸盐： 氰化物： 2、细胞外维持改变 药物可以干预提供其他细胞、组织和整个器官支持的细胞。 例如：肝毒性药对肝脏本身和机体的损害作用。 四、修复或错误修复 ? 分子层面： 蛋白、脂质、DNA ? 细胞组织层面： 调亡和增生 毒性发展的第四步：不适当的修复 （一）、分子修复 ? 蛋白修复：蛋白二硫键化合物可以 被还原逆转； ? 脂质修复：磷脂酶A2水解过氧化脂 肪酸为脂正常酸肪 ? DNA修复：（1）直接修复； （2）切除修复； （3） 重组修复。 （二）、细胞修复 细胞 不能修复： 成熟神经元和中枢神经轴突 能修复： 外周神经轴突和其他细胞 修复：巨噬细胞清除死亡细胞； 余下的活细胞分裂取代丢失细胞。 （三）、组织修复 1、凋亡：损害细胞的主动清除。 2、增生：组织的再生 （1）有丝分裂补充缺失的细胞； （2）细胞外成型片的取代。 蛋白质、粘多糖、糖蛋白和蛋白多糖 3、组织损伤的副作用： 3、组织损伤的副作用： （1）炎症：微循环改变和炎症细胞聚集是炎症的标志。炎症时的活性化学物质和溶酶体酶，都是炎症细胞的毁坏性产物。但同时损伤邻近的健康组织。 （2）改变蛋白合成：急性期蛋白 （3）无显著特点的反应：发热、嗜睡、 休克样状态、可的松释放。 （四）、修复不全导致的毒性 修复不全的严重结果有组织坏死、纤维化和化学致癌。 1、组织坏死 分子修复机制无效； 分子损伤不可逆 细胞损伤 细胞坏死 细胞凋亡 细胞增殖 细胞外基质增殖 损伤终止 纤维化 2、纤维症 是一种以异常组分在细胞外过度沉积为特征的病理状态。 修复不全是纤维症的主要因素。 细胞损伤激发大量 细胞增生 和 细胞外基质 生成。细胞外基质生成如果没有终止，就发展为纤维症。 ? 肝纤维症/肝硬变：长期饮酒和肝毒物； ? 肺纤维症：博莱霉素、胺碘酮； ? 心脏纤维症：阿霉素； ? 多脏器纤维症：离子化射线； 药物致纤维症的例子 3、致癌 加成形成 氧化修饰 螺旋断裂 毒物 DNA 损害 有 无 严重 后果 无明显 后果 （1）DNA修复失败 DNA修复失败 可遗传的改变，即突变 蛋白表达及功能改变有无 增殖周期 G0期→ G1期→ S期→ G2期→M期 （2）调亡失败 癌前细胞或存在突变的细胞比正常细胞具有更高的调亡活性。 调亡 DNA修复失败 P53蛋白增加 失败 肿瘤 * * * * * 我国各部门的GLP发展情况 国内GLP的政府管理部门 药监局（SFDA） 　 －－－医薬品　　　　 60家 农业部　　　　　　 －－－农药、兽药　　 6家 环境保护部　　　　 －－－新化学品　　 7家 认监委（CNCA）　 －－－化学品　　　　 7家 要点有三： 1、参加研究的人员必须训练有素 2、从始至终必须有严格的管理和监督 3、实验的各环节都必须制定出标准操作的归程。 ＧＬＰＳ 非临床实验研究工作质量管理规范 Good Laboratory