调节性T细胞在脓毒症免疫功能障碍的研究进展.docVIP

调节性T细胞在脓毒症免疫功能障碍的研究进展 　　DOI：10.3760/cma.j.issn.1671-0282.2013.11.026 　　基金项目：国家自然科学基金重点项目 　　作者单位：300052 天津，天津医科大学总医院中西医结合外科 　　通信作者：马涛，Email： mataoemail@ 脓毒症（sepsis）是重症监护病房（intensive care unti， ICU）常见的死亡疾病，也是危重症患者主要死亡原因之一。临床上脓毒症病死率为33%，而严重脓毒症患者的病死率则高达50%。国内一项多中心流行病研究调查显示[1]，我国严重脓毒症在ICU的发病率为8.68%，病死率则高达44.7%，脓毒症的治疗已成为现代危重病急救医学面临的世界性难题。近年来研究发现，免疫功能紊乱在脓毒症、严重脓毒症和脓毒性休克（septic shock）的发生发展中扮演着重要角色，而调节性T细胞（regulatory T cells， Treg）作为一类具有调节功能的成熟的T细胞亚群，在维持免疫耐受和免疫平衡方面发挥着重要作用[2]，因此在脓毒症感染免疫中的作用也受到了越来越多的关注。深入了解Treg的生物学特性及其在脓毒症发病中的变化、作用和免疫学意义，将有助于进一步认识机体免疫功能紊乱的本质，为脓毒症的治疗探索新的干预途径和防治策略。 　　1 Treg的生物学特性与调节机制 　　目前对Treg的分类，主要是依据其发育、特异性及作用机制，分为天然Treg和获得性Treg。天然Treg主要由胸腺发育成熟后进入外周淋巴组织，即CD4+CD25+ Treg；获得性Treg是成熟T细胞（CD4+CD25- T细胞）在外周血淋巴组织中接触特异性抗原或在免疫抑制因子，如白细胞介素10（interleukin-10，IL-10）、转化生长因子β（transforming growth factor-β，TGF-β）等作用下活化诱导产生的，Treg1和辅助性T细胞（helper T cells ，Th）3属于获得性Treg。 　　CD4+CD25+ Treg是目前了解最为深入的Treg，主要由胸腺T淋巴细胞发育而来，在正常人和小鼠外周血的CD4+ T细胞中占5%～10%[3]，在组织和骨髓中相对较少。有研究发现Treg在人体中的比例与年龄呈正相关性[4]。 　　研究发现，Treg具有免疫无能性和免疫抑制性两大功能特性。免疫无能性表现为，对高浓度IL-2的单独刺激、固相包被，或可溶性抗CD3单抗以及抗CD3单抗、抗CD28单抗联合作用时，表现为对抗原刺激不发生反应性增殖，也不分泌细胞因子IL-2；免疫抑制性表现为，在经T细胞受体（TCR）介导信号刺激活化后，Treg能够抑制CD4+和CD8+ T细胞的活化与增殖[5]，并且对B细胞、巨噬细胞及其他髓系细胞都有一定的抑制作用。 　　从功能角度来说，Treg的作用机制包括[6]：第一，通过释放抑制性细胞因子（如IL-10、IL-35、TGF-β等）发挥免疫抑制作用；第二，Treg具有细胞毒性，能够作用于淋巴细胞，诱导细胞凋亡；第三，Treg可以扰乱细胞代谢，影响淋巴细胞的发育及功能发挥；第四，Treg可以调节树突状细胞的成熟与功能，进而对效应T细胞发挥作用。此外，Treg也可以作为靶细胞调节其他淋巴细胞亚群的分布，如Treg可以激活大量具有调节介导因子功能的细胞，影响其功能活性，进而发挥免疫调节作用。 　　研究表明，叉头翼状螺旋转录因子（forkhead/winged helix transcription factor p3， Foxp3）是Treg最具特异性的标志，在其发育、存活及活性发挥方面具有重要意义。Foxp3属于X染色体编码的叉头蛋白转录因子家族，基因突变会影响Treg功能的发挥，导致一系列自身免疫/炎症性疾病。具体而言，在鼠中表现为Scurfy鼠[7]，而在人类中表现为免疫调节异常、多种内分泌病、肠道病及X-性联综合征（immune dysregulation，polyendocrinopathy，enteropathy，X-linked syndrome，IPEX）[8]，可见，Foxp3在Treg分化和发育过程中是不可或缺的；同时，Treg活性和作用的正常发挥需要Foxp3基因的稳定持续[9]和高水平表达[10]。Peng等[11]发现，通过逆转录病毒载体技术转染Foxp3基因，可以在CD4+CD25- T细胞中高表达Foxp3蛋白，使之获得类似于Treg的表型和功能活性。由于Foxp3 mRNA及编码蛋白特异性表达于Treg，并且直接影响着Treg的发育、表型及活性，因此被作为鉴定Treg最可靠的标志之一。 　　2 Treg在脓毒症中的