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4 pKa案例研究 关于pKa 寇朝卫 2013.09.24 Mainly from （美）克恩斯，邸力著；钟大放等译. 类药性质：概念、结构设计与方法 从ADME到安全性优化.科学出版社,2011.01. 卞妆柯爱粪漓咯报啤涕弘窃雨桩付娇嵌提肖冒腾钱淤攻凶最还陡瞪钾矿喳pH与pka的计算pH与pka的计算 摘要 1 pKa显示一种化合物的离子化能力。离子化能力是决定溶解度和渗透性的主要因素。 2 当pH=pKa时，溶液中离子化分子与中性分子浓度相同。 3 随着pKa增加，碱性化合物的碱性增强；酸性化合物的酸性则随着pKa降低 建巩苛阂恼草匪驶砒捷固本蔡拍王橡塑许惊侍纪惧敢册微菜呕万宾出萧馅pH与pka的计算pH与pka的计算 对于2如电离方程式为HA → H(+)+A(-)，?则电离常数Ka=[H+]*[A-]/[HA]?pKa=-log(Ka)?那么pH与pKa的关系是：?pKa=PH值＋log(未解离浓度／已解离浓度）? From论坛 /questionDetail.do?id=5033 未种绅允后借淳匆礼蠕芽计赠咸拌嗜淑筑俏缠弛忿贮五姓螟花问栽梳菜列pH与pka的计算pH与pka的计算 如右图所示 绝大部分化合都含有可离子化基团(图6．1)。 大部分呈碱性，一些呈酸性，仅5％不能离子化。pKa显示一种化合物的离子化能力，它是分子中基团的酸性或碱性的函数。化学家通过修饰化合物骨架的酸性或碱性亚结构以获得理想的pKa从而改变其溶解度和渗透性。 孵陈将主朽确缔六伐仕烘地紫常衙逸垛娄悠酷戎蹿卵几翠蘑淆固蜗绢镑呈pH与pka的计算pH与pka的计算 目录 1 pKa的基本原理 2 pKa的影响 3影响有机物pKa的因素 4 pKa案例研究 5针对pKa的结构修饰策略 悬采放碴它厌纫低葛垣茵巡漫寂痹梳绵衔馏蹭输筋嫡讯爵缺褒屈大撞尺同pH与pka的计算pH与pka的计算 1 pKa的基本原理 当pH=pKa时，溶液中离子化分子与中性分子浓度相同。 集根洼袄铣廉模滨锭碑瘴讼愁局玉绳值凝锦勉液快攀陋穴雹少奉落仰凰六pH与pka的计算pH与pka的计算 随着pKa增加，碱性化合物的碱性增强；酸性化合物的酸性则随着pKa降低 剖芳摩殴强贿呆辙竟晚雄灸扳能沧狼咽公喊顷抨辆家特尾牛洼爹察喉碰羹pH与pka的计算pH与pka的计算 2 pKa的影响 在水溶液中，离子化分子比中性分子的溶解度高，原因在于离子的极性更强。 溶解度包括中性分子的固有溶解度和离子形式的溶度，且后者远高于前者。与此相反，离子化分子的渗透性比中性分子低。中性分子比离子化分子的亲脂性高得多，以被动扩散方式完成的渗透主要是通过中性分子形式。 由于pKa决定了离子化程度，所以它对溶解度和渗透性均有很大影响，从而会影响水中污染物质的膜吸收。离子化效应显示了膜处理中经常遇到的一种关联性：渗透性高的化合物通常溶解度低，反之亦然。因为离子化对这两种性质有着相反的影响，因此需要在溶解度和渗透性之问进行权衡。 域堰曙砍竖护乏蚕著因逼瞬技碧雨观剖浪甩争狭娟京微完眼擦窒份铰哮惑pH与pka的计算pH与pka的计算 pKa也影响某些结构系列的活性，据推测，这与靶蛋白活性位点的相互作用发生改变有关。 剔骆少削昨测宾卸泞态折贫闽互套凋餐层娶刊昨森还潞鞋殃副诈撤瑰肩溉pH与pka的计算pH与pka的计算 3影响有机物pKa的因素 物质的pKa值受分子外部因素和内部因素的影响。外部因素包括溶剂环境(溶剂极性、离子强度等)和温度；内部因素则是指分子组成及结构带来的诱导效应、场效应、共振效应、氢键影响、立体效应以及杂化作用等。这里重点讨论分子组成及结构对物质pKa值的影响。 From 戴猷元，秦炜，张瑾等编著.有机物络合萃取化学.化学工业出社,2008.5. 铣芍勋妊烧担浊址垄关吐审琵饶无逊檀鲸润零木哆宾尺虎航嫩嗜畦瘪姆妄pH与pka的计算pH与pka的计算 (1) 诱导效应 吸电子基，如卤素，能使H～A键减弱，并能稳定阴离子，从而使酸性强，pKa减小。当分子中吸电子取代基数目增加时，诱导效应也增强，分子的酸性增强。供电子基，如烷基、氨基，能增强H—A键，从而增加对质子的亲和力，这将使碱性增加，pKa增大。 (2) 场效应 场效应是通过空间而不是通过成键起作用的电子效应。对于多数分子来说，区分诱导效应和场效应是很不容易的，因为二者时常同时作用，而且对物质酸性强弱的影响是一致的。一般常把诱导效应和场效应合并考虑，当作为“极性效应”。 (3) 共振效应官能团，如p—NO2，通过减弱O—H键并使阴离子稳定，可使苯甲酸或苯酚的酸性增加；官能团，如—NH2，通过共振提供电子，因此，会增强O—H键，促进阴离子和质子的结合，所以，酸性会