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工艺验证方案要点 工艺验证方案要点 工艺验证报告要点 清洁验证 （一）清洁操作规程通常应当进行验证。清洁验证一般应当针对污染物、所用物料对原料药质量有最大风险的状况及工艺步骤。 （二）清洁操作规程的验证应当反映设备实际的使用情况。如果多个原料药或中间产品共用同一设备生产，且采用同一操作规程进行清洁的，则可选择有代表性的中间产品或原料药作为清洁验证的参照物。应当根据溶解度、难以清洁的程度以及残留物的限度来选择清洁参照物，而残留物的限度则需根据活性、毒性和稳定性确定。 清洁验证 （三）清洁验证方案应当详细描述需清洁的对象、清洁操作规程、选用的清洁剂、可接受限度、需监控的参数以及检验方法。该方案还应当说明样品类型（化学或微生物）、取样位置、取样方法和样品标识。专用生产设备且产品质量稳定的，可采用目检法确定可接受限度。 （四）取样方法包括擦拭法、淋冼法或其它方法（如直接萃取法），以对不溶性和可溶性残留物进行检验。 清洁验证 （五）应当采用经验证的灵敏度高的分析方法检测残留物或污染物。每种分析方法的检测限必须足够灵敏，能检测残留物或污染物的限度标准。应当确定分析方法可达到的回收率。残留物的限度标准应当切实可行，并根据最有害的残留物来确定，可根据原料药的药理、毒理或生理活性来确定，也可根据原料药生产中最有害的组分来确定。 清洁验证 （六）对需控制热原或细菌内毒素污染水平的生产工艺，应当在设备清洁验证文件中有详细阐述。 （七）清洁操作规程经验证后应当按验证中设定的检验方法定期进行监测，保证日常生产中操作规程的有效性。 清洁验证 以下情形需进行清洁验证： 已验证过的标准操作过程改变 有新的清洁剂被引入 新开发的用于检测清洁剂残留物、活性成份及辅料残留物以及微生物污染的检验方法。 生产新产品的设备 环境监控结果显示控制效果下降 清洁验证的最差条件 产品中活性成分的毒性/活性 产品中活性成分的溶解性 产品的清洁难度 产品批量 设备使用至清洁的间隔时间 设备清洁后至使用的间隔时间 * 清洗验证检查要点 如果多个产品使用某些共同设备，且用同“程序进行清洁”，是否每个产品均做？如不是，是否选择有代表性的产品做清洁验证，其选择的依据是什么。 清洁验证的合格标准是否根据溶解性、清洗难度，以及由活性、毒性和稳定性计算出的残留量作为合格标准。清洁验证的合格标准是否包括“目检合格”。 清洁验证的效果是否包含清洁状态可以保持的最长时间。 新生产线的清洁验证如果在试生产（产品验证）阶段进行，应检查： 选择的清洁参照物及理由； 取样点位置； 清洁达到的标准； 取样的方法； 清洁验证检查要点 清洁验证规程是否按规定的清洁方法（使用什么水或清洁剂、温度、压力、时间、经清洁后设备可贮存的最长时间），同品种批之间的清洁、品种变更时的清洁是否有明确规定和记录。 清洁验证采用的检验方法如不是药典规定的法定方法，应进行方法验证。 周期性的再评价。 * LOGO LOGO 确认与验证知识培训 * * 确认： 证明厂房、设施、设备能正确运行并可达到预期结果的一系列活动。 验证： 证明任何操作规程（或方法）、生产工艺或系统能达到预期结果的一系列活动。 确认与验证的定义 * 确认与验证的区别 名称 英文名称 语义 适用范围 确认 Qualification 鉴定、属性认定 具体、针对的对象包括设施、设备、方法 验证 Validation 证实、确认或验证 广义的系统，如工艺、检验方法、清洁程序 验证与确认的联系 工艺 系统1 系统2 设备4 设备5 设备6 设备1 设备2 设备3 验证 （Validation ） 确认 （Qualification） *本质上是同一概念 *确认=设备/设施/系统 验证=工艺 *确认是验证的一部分 设备确认 设计确认DQ 安装确认IQ 运行确认OQ 性能确认PQ 设计确认DQ 设计确认是有文件记录的对厂房、设施、设备等的设计所进行的审核活动。 用户需求说明文件（URS）：从用户角度对厂房、设施、设备等所提出的要求。 --法规方面的要求（GMP 要求、环保要求等)；? --安装方面的要求和限制（尺寸、材质、动力类型、洁净级别等); --功能方面的要求; --文件方面的要求（供应商应提供的的文件及格式要求，如图纸、维护计划、