10_微生物在药学中的应用课件.ppt

第四篇微生物在药学中的应用　　 抗生素（antibiotics） 原始含义：由微生物产生的、能抑制其它微生物生长的物质。 现指：生物（包括微生物、植物和动物）在其生命活动过程中产生的（或由其它方法获得的）、能在低微浓度下有选择性地抑制或影响它种生物机能的有机物质。 分类 （1）按化学结构 ?-内酰胺类—青霉素、头孢菌素等 四环类—四环素、土霉素、金霉素 氨基糖苷类—链霉素、卡那霉素、庆大霉素 大环内酯类—红霉素、螺旋霉素、麦迪霉素 多肽类—多黏菌素、杆菌肽等 多烯类—制霉菌素、两性霉素B、万古霉素 苯羟基胺类—氯霉素 蒽环类—柔红霉素、阿霉素 环桥类—利福霉素 其他 （2）按作用对象 抗G+—青霉素等 （抑制细胞壁合成） 抗G-—链霉素等（干扰蛋白质合成） 广谱—四环素、红霉素、卡那霉素（干扰蛋白质合成）等。 抗真菌—两性霉素B（改变了细胞膜的通透性）、制霉菌素、灰黄霉素等。 抗肿瘤—阿霉素、丝裂霉素、柔红霉素等（抑制核酸合成）。 医疗用抗生素的特点 差异毒力大 生物活性强、有不同抗菌谱 不易使病原菌产生耐药性 毒副作用小，不易引起超敏反应 半衰期长，生物利用度高 抗生素传统分离方法 抗生素生产的工艺过程 1.菌种 2.孢子制备 3.种子制备 4.发酵 5.发酵液预处理 6.提取及精制 7.成品检验和包装 1、 菌种－ 保藏的品种经复壮后备用 2 、孢子制备－?固体培养基上大量培养孢子 3 、种子制备－获得菌丝供发酵之用。 4 、发酵 （1）接种量10% 左右，周期4-5天； （2）培养基—糖类，淀粉，花生饼粉，黄豆饼粉，玉米浆，蛋白胨； （3）补料工艺—延长抗生素分泌期，增加产量； （4）前体—如Pen发酵的前体为苯乙酸或苯乙胺等； （5）pH （6）温度：夹套或蛇管冷却水散热（渗漏时易导致染菌，喷淋冷却也一样） （7）通气搅拌： 机械搅拌 ；挡板防涡流 （8）消泡沫：?玉米油、豆油、泡敌—聚氧乙烯氧丙烯甘油0.01-0.02% （9）消毒灭菌，防止杂菌污染 菌种、空气、培养基、管道设备、防噬菌体。 （10）放罐时间： 菌丝浓度、形态、残糖、氨基氮、pO2 、pH、效价。 5 、发酵液的预处理 （1）发酵液中含Ca 2+ 、 Mg 2+ 、 Fe 3+ 、Protein等杂质； （2）Ca 2+ + 草酸 → 草酸钙↓（还可促进蛋白质沉淀） （3）磷酸盐除Mg 2+ （4）黄血盐除Fe 3+ （5）ZnSO4与黄血盐形成复盐吸附蛋白质 （6）过滤 6 、抗生素提取和精制 （1）溶媒萃取法—Pen （2）离子交换法—氨基糖苷类抗生素 （3）吸附法（活性炭、大孔吸附树脂）—头孢菌素 （4）沉淀法——四环素 7 、成品检定和包装 抗药性 （drug resistance）p305 定义—在微生物或肿瘤细胞多次与药物接触发生敏感性降低的现象，是微生物对药物所具有的相对抗性。 获得抗药性:对原来敏感的抗生素通过遗传性的改变而获得了抗药性 多重抗药性：同时对两种以上作用机制不同的药物产生的抗药性 交叉抗药性：对作用机制类似或作用机制类似的抗生素均有抗药性 赖药性：不仅对该药物具有抗性，而且需要该药物作为特殊的营养因素 耐受性：该菌在最低抑菌浓度时仍受到抑制，但最低杀菌浓度提高 抗菌药物的发展史也就是细菌对其耐药性的发展史 （1）抗菌药物只要使用了足够时间，就会出现细菌耐药性，如使用青霉素25年后出现耐青霉素肺炎球菌、氟喹诺酮使用10年后出现了肠杆菌耐药； （2）耐药性是不断进化的，随着抗菌药物的应用，耐药也从低度耐药向中度、高度耐药转化； （3）对一种抗菌药物耐药的微生物可能对其他抗菌药物也耐药； （4）细菌耐药性的消亡很慢； （5）使用抗菌药物治疗后，患者容易携带耐药菌。 （一）、抗药性产生的遗传机制 1 、自发突变与药物选择 （1）由敏感菌的遗传物质自发突变产生。 （2）药物选择的结果是杀死敏感菌，耐药菌富集。 2 、 细胞间抗药性的基因转移 染色体上的耐药基因—通过接合、转化、转导和转座子而转移。 质粒上的耐药基因—自行复制，代代相传，并在不同种属间转移（性菌毛的接合作用） （二）、抗药性产生的生化机制 1、 合成了修饰抗生素的酶 例：β-内酰胺类抗生素—产生β-内酰胺酶 2、 使药物作用靶位失活 例：磺胺类抗药菌—合成另一种对磺胺不敏感的酶 3、 细胞质膜透性改变 例：抗四环素细菌—膜孔蛋白结构改变，降低细胞膜通透性 耐药性和青霉素酶的测定 1 、耐药性—药敏试纸 2 、青霉素酶 耐药菌接平板培养 →加含青霉素的淀粉 → 加I2出现透明圈（eg.金葡菌产酶株）。 抗生素的效价单位及效价测定法 p308 一、抗生素的效价