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制作：赵效国 第四章 毒作用机制 第一节 外源化学物的增毒与终毒物的形成 第二节 终毒物与靶分子的反应 第三节 细胞功能障碍与毒性 第一节 外源化学的增毒与终毒物的形成 概念： 终毒物（ultimate toxicant）是指能与内源靶分子（如受体、酶、DNA、微丝蛋白、脂质）反应或严重改变其生物学结构、功能和微环境而表现出毒性的物质。 终毒物可为机体所暴露的原化学物（母化合物）；也可以是其代谢产物。 按增毒（代谢活化)原理可将外源化学物分为：亲电子剂、自由基、亲核物。 亲电子剂的形成 亲电子剂是含有一个缺电子原子（带部分或全部正电荷）的分子。该缺电子原子中的部分或全部正电荷使其很容易通过共享电子对的方式与亲核剂中富含电子的原子反应。 这些亲电子剂主要是在外源化合物被细胞色素P-450或其他酶氧化成酮类、环氧化物、芳烃氧化物、α,β-不饱和酮及醛类、醌类或醌亚胺类以及酰基卤等过程中形成。 自由基形成 自由基（free radicals）是指带有未配对电子的分子或离子。自由基主要是由于化合物的共价键发生均裂而产生。 特点：其化学性质十分活泼、反应性极高。 在与生物体有关的自由基中，最主要的是氧中心自由基。 自由基的来源与类型 活性氧(reactive oxygen species,ROS)是指具有化学性质活泼的含氧功能基团物质。 包括：氧中心自由基如O2-·和·OH H2O2、单线态氧和次氯酸 过氧化物、氢过氧化物 外源化合物的环氧代谢产物 自由基形成 自由基在生物体内来源： 一是细胞正常生理过程产生； 二是化学毒物在体内代谢过程中产生。 许多外源化合物可通过各种不同途径产生自由基，但其中最主要的途径是通过氧化还原反应（redox cycling）。 解 毒 （1）亲电子剂的解毒： 亲电性毒物较为普遍的解毒方式是与亲核剂谷胱苷肽结合。该结合反应可以是自发的，也可由谷胱甘肽-S-转移酶催化。如Ag+、Cd2+、Hg2+和CH3Hg+等金属离子易与谷胱甘肽结合而解毒。 环氧化物和芳烃环氧化物被环氧化物水化酶催化分别生成二醇类及二氢二醇类化合物。 其他的解毒方式还有，由DL-黄递酶催化氢醌的双电子还原反应；醛脱氢酶催化α,β-不饱和醛氧化成酸;金属硫蛋白与有巯基反应活性的金属离子形成复合物；具有氧化-还原活性的亚铁离子可为铁蛋白结合解毒。 解 毒 （2） 自由基的解毒： 酶类抗氧化系统（抗自由基系统） SOD：是一类含有不同辅基的金属结合酶家族，如CuZn-SOD、Fe-SOD与Mn-SOD。它们在细胞内定位变化很大，CuZnSOD存在于多种脏器内如肝脏、红细胞，而Mn-SOD主要在线粒体分布。它的唯一生理功能是使超氧阴离子(O2-·)歧化反应，生成H2O2和O2。 过氧化氢酶（CAT）：位于肝细胞和红细胞内过氧化小体中，其主要功能是将H2O2转化为水和O2。 谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px ）：在机体内广泛存在，能特异地催化谷胱苷肽对过氧化物的还原反应，使过氧化物转化为水或相应的醇类。可阻断脂质过氧化的链锁反应。 谷胱苷肽还原酶（GR）：其分布同GSH-Px，主要功能是产生还原型的谷胱苷肽(GSH)，以保护机体解毒功能。 解 毒 非酶类抗氧化系统 在生物体系中广泛分布着许多小分子，它们能通过非酶促反应而清除氧自由基。例如，维生素C、维生素E、GSH、尿酸、牛磺酸和次牛磺酸等。 谷胱苷肽(GSH)参与GSH-Px的作用，使过氧化物还原为H2O和氧化型谷胱苷肽(GSSG)。有些毒物可耗竭肝脏GSH而继发脂质过氧化，如丙烯腈、苯乙烯等。 维生素E 先与氧自由基反应，生成生育酚自由基（反应性较低，再由抗坏血酸-GSH氧化还原偶联反应而还原。）它通过自己与氧自由基反应，从而防止脂质中不饱和脂肪酸的过氧化。 第二节 终毒物与靶分子的反应 所有的内源化合物都是毒物潜在的靶标，然而毒理学上主要的靶标有两种，一是大分子物质，如核酸（特别是DNA）和蛋白质；二是小分子物质，如膜脂质最为常见。 一、反应的类型： 共价结合（convalent binding）: 指化学毒物或其代谢产物与机体的一些重要生物大分子（核酸、蛋白质、酶、膜脂质等）发生共价结合，形成加合物，从而改变这些大分子的化学结构与其生物学功能。加合物(adducts)指化学物与生物大分子之间通过共价键形成的稳定复合物。如亲电子剂。 非共价结合（nonconvalent binding）: 通过非极性交互作用