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MicroRNAs与肺癌关系的研究进展 　　【摘要】肺癌是全世界癌症死亡的首要原因，其早期诊断率低，治疗效果差。MicroRNAs （miRNAs）是一类小的非编码RNAs，参与调节细胞的许多基本生理过程，包括细胞分化、细胞增殖、细胞凋亡及肿瘤的发生发展。过去十年，对miRNAs在肺癌发生发展中的作用进行了大量研究，发现miRNAs表达谱有可能成为肺癌早期诊断及判断预后的生物标记物。本文就miRNAs在肺癌个体化治疗中的价值做一综述。 　　【关键词】 肺癌 ； MicroRNAs； 生物标记物； 　　肺癌是世界范围内最常见的肿瘤且是肿瘤导致死亡的主要原因，其中约80%被诊断为非小细胞肺癌[1]。近几年非小细胞肺癌治疗方案的制定越来越多的基于病理组织学和分子特征。随着EGFR激活突变的发现、EGFR酪氨酸激酶抑制剂的应用，肺癌的治疗已进入了分子靶向治疗的时代，鉴定出新的分子靶向治疗的遗传标记物至关重要。近年来许多研究表明，一类小的长约18-25个核苷酸的非编码单链RNAs（即miRNAs）在肺癌中的表达水平存在差异。据估计人类基因组约30%的基因受miRNA的调控，一个miRNA能调控转录后的数百个下游基因，由此可见， miRNAs调控着细胞的分化、增殖、凋亡及肿瘤的发生发展。研究发现一半以上的miRNAs基因位于肿瘤相关的基因区域或肿瘤脆性位点，肺癌中miRNAs的异常表达，使miRNAs有望成为新型的肺癌生物学标记物。 　　1 miRNAs与肺癌的发生 　　多项研究表明，miRNAs在调控细胞周期及多个器官的癌变过程中发挥着重要作用。Takahashi等[2]发现在肺癌组织及肺癌细胞株中miR-107、 miR- 185及 let-7a表达降低而miR-31表达增加，而且其过表达能显著地抑制肺癌A549及H299细胞的增殖，使肿瘤细胞长期处于G1期，抑制miR-107的表达能促进肺癌A549细胞增殖。Zhonget等[3]也证实了let-7a、miR-107和 miR-126的过表达能抑制肺癌细胞的生长。 　　Let-7是极为重要的一个miRNA家族，发挥着抑癌基因的作用。有研究证明，Let-7在40%的肺癌组织中低表达，而且可能与RAS基因的高表达相关[4]。Muniyappa等[5]发现，miR-29a的表达可以减小肺癌细胞株的侵袭性及增殖能力，miR-29b 在肺腺癌组织中较周围正常组织中表达下调。miR-29家族在肺癌中通过靶向DNA甲基化类型及沉默的抑癌基因的表达来发挥作用。 　　缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）是肿瘤血管生成的关键调节剂[6]。miR-17-92在一些肺癌细胞株中过表达，尤其是在小细胞肺癌中，并且其过表达与肺癌细胞的增殖能力增强相关[7]。miR-17-92簇对HIF-1α具有靶向作用，这可能是加速肺癌细胞增殖的关键作用机制，另外，miR-519c可结合到HIF-1α的3UTR端诱导肿瘤血管的发生[8]。 　　Rb1是首个被发现的肿瘤抑制因子，过表达的miR-192可通过减少Rb1相关mRNAs及蛋白的表达抑制肺癌A549等细胞株的增殖，这一效应已经在肺癌裸鼠模型中得以证实[9]。 Wang等[10]研究发现，表皮生长因子受体（EGFR）信号在细胞迁移和侵袭中发挥重要的作用，而miR-125a-5p参与调控EGFR信号的多个下游基因，且抑制 miR-125a- 5p的表达能显著地增加细胞的迁徙及侵袭能力，证实 miR-125a-5p的表达可能与肺癌的侵袭力及转移能力呈负相关。近期一项研究表明，肺癌患者外周循环中miR-21 、miR-29a能结合并激活肿瘤周围免疫细胞中的Toll样受体（TLR），通过激活TLRs触发NF- κB途径，最终导致免疫细胞生成IL-6和TNF-α增加，增加了肿瘤生长和转移的潜能[11]。这项研究揭示了miRNAs参与肺癌发生的一个新的作用机制。 　　2 miRNAs作为肺癌早期诊断的分子标记物 　　由于缺乏有效的以人群为基础的筛查方法，大多数肺癌病人确诊时已处于晚期或者局部进展期。最近大量试验表明，对肺癌的老年高危人群进行低剂量螺旋CT筛查，可以使肺癌死亡率降低20%，然而这种筛查方法存在大量假阳性结果，因此，开发一种可靠的非侵入性检测方法意义重大。Izzotti等[12]发现，吸烟人群中不同个体体内miRNAs的表达水平明显不同，这提示吸烟人群中miRNAs表达水平的检测有可能成为肿瘤早期检测的可靠手段。有研究发现肺癌患者唾液样本中miR-21的表达水平显著地高于正常对照组，其在痰细胞学检测诊断肺癌中敏感度达70%，特异性高达100%，因此唾液中miRNAs表达水平的检测有望成为一种非侵袭性的肺癌早期筛查手段。 　　非小细胞肺癌在组织病