TGF—β亚型在创伤愈合及瘢痕形成中的作用.docVIP

TGF—β亚型在创伤愈合及瘢痕形成中的作用 　　创伤愈合有两种形式，完全性修复（即再生）和瘢痕性愈合。转化生长因子-β（transforming growth factor β，TGF-β）是迄今为止与创伤愈合关系最为密切的生长因子，TGF-β至少有6个亚型，各亚型之间有64%～82%的同源性[1]，在成人皮肤组织中，TGF-β1、β2、β3 三种异构体均有阳性表达。TGF-β1、β2、β3参与创伤愈合的诸多步骤：炎症反应、促血管新生、成纤维细胞增殖、胶原合成与分解以及新的ECM重建。以往研究大都聚焦于TGF-β亚型对创伤愈合的促进作用，但TGF-β亚型在创伤愈合和瘢痕形成中的具体作用机制尚未明晰，且近年有关TGF-β亚型对创伤愈合和瘢痕形成有负性作用的报道逐渐增多。本文的目的在于系统梳理TGF-β亚型对创伤愈合和瘢痕形成的正反两方面作用，找出存在的疑点与矛盾，展望实现皮肤创伤再生修复的可能研究途径。 　　1 TGF-β1在创伤愈合及瘢痕形成中的作用 　　正常皮肤创伤形成初期，TGF-β1在创缘皮肤中的含量即明显增加[2]，并在创伤愈合过程中持续高表达，而在慢性难愈创面中往往观察到TGF-β1低信号[3-5]，提示TGF-β1可促进创面愈合。然而，Smad缺陷小鼠以及正常小鼠应用TGF-β1受体（TβR）拮抗剂后都表现出再上皮化加速，创伤愈合加速[6-8]，提示TGF-β1可能对创面愈合有负性作用。在无瘢痕愈合研究中，发现前2/3孕期间胎儿皮肤伤口中TGF-β1呈明显的低表达[9]，在瘢痕疙瘩和增生性瘢痕中TGF-β1明显高表达，而在正常皮肤中几乎不表达[10]，推测TGF-β1可促进瘢痕形成。然而，TGF-β1的抗炎作用[11]、对角质形成细胞（KC）及胎儿成纤维细胞的抑制作用[12]，又与早期胎儿创伤无收缩、无炎症的无瘢痕愈合相吻合，提示TGF-β1可能对瘢痕形成有抑制作用。 　　总体上，创伤愈合和瘢痕形成中TGF-β1的作用机制可以概括为以下几方面： ①TGF-β1刺激成纤维细胞增殖，并促进间质细胞向成纤维细胞转化[13]。TGF-β1还可促进成纤维细胞转化为肌成纤维细胞[14]，有利于收缩创面，早期闭合伤口。TGF-β1可刺激血管内皮细胞增殖，促进早期血管重建[15]，有利于肉芽形成。TGF-β1可明显刺激真皮乳头细胞发生纤维样改变[16]，促进创面愈合和瘢痕形成。但对KC，TGF-β1却可使其停留在G0/G1期[17]，抑制其增殖，从而抑制创面上皮化。另外，TGF-β1对不同年龄皮肤成纤维细胞的作用不同：抑制胎儿成纤维细胞，而刺激成人成纤维细胞增生[12，18]，说明个体发育不同阶段，TGF-β1对创伤愈合和瘢痕形成的作用不同，然其具体机制尚不明确；②TGF-β1有趋化作用，使成纤维细胞、间充质干细胞[19]和炎症细胞向伤口聚集，启动并刺激创伤早期炎症反应[20]，促进肉芽组织形成。TGF-β1过表达可延长创面炎症反应，抑制创面愈合[21]，进而促进瘢痕形成；③TGF-β1刺激I、Ⅲ型胶原蛋白、纤维黏连蛋白、弹性蛋白、整合素、腱糖蛋白-C等多种ECM成分合成与沉积[22-23]，促进创面愈合。并且，TGF-β1刺激产生的胶原多为I型胶原，特点为胶原纤维粗，不易降解，增强了创面抗牵张力，促进瘢痕形成。另外，胶原的降解和重排受基质金属蛋白酶（MMPs）及组织抑制剂（TIMPs）调节，TGF-β1促进TIMPs而抑制MMPs表达[24]，创伤愈合后期TGF-β1的持续高表达破坏了胶原代谢平衡，引起胶原纤维增生过度、排列紊乱，继而发生纤维化[25]；④TGF-β1可诱导与创伤愈合相关的多种生长因子如成纤维细胞生长因子、血小板衍生生长因子、表皮生长因子、血管内皮生长因子、神经生长因子、TGF-α等，间接促进创面愈合。 　　对于Smad缺陷小鼠以及正常小鼠应用TβR拮抗剂后表现出的再上皮化加速，创伤愈合加速[6-8]，考虑有以下原因：①TGF-β1对KC增殖的抑制作用是通过Smads通路实现的，且相比其他细胞及细胞基质，KC对早期创面上皮化起主导作用；②TGF-β1对成纤维细胞及细胞基质等增殖的刺激作用，可通过非Smad通路实现，而上述实验用的抑制剂不能阻断TGF-β1的所有通路；③当TGF-β1通路阻断时，其它促进创面愈合的因子活性会代偿性增加，部分弥补TGF-β1信号缺如对创面愈合的负性作用（见图1）。 　　2 TGF-β2在创伤愈合及瘢痕形成中的作用 　　TGF-β2对创伤愈合的作用与TGF-β1基本一致，在难愈性创面及慢性炎症皮肤中TGF-β2与TGF-β1 均呈现低表达[26]，应用TGF-β2可明显增大创伤形成的瘢痕面积[27]。TGF-β2与TGF-β1一样可以刺激成纤维细胞增生，刺激Ⅰ、Ⅲ型