第五章_计算机辅助药物设计课件.ppt

确定研究体系各化合物的药效构象，根据合理的重叠规则，把它们重叠在一个包含全部化合物分子的空间网格上 药效基团的确定 计算化合物周围各种力场的空间分布，将其连同各化合物的生物活性值构成QSAR表 使用最小偏二乘法（PLS）确定QSAR关系式 作CoMFA系数图，从系数图上了解力场分布强弱对生物活性的影响，根据这个结果设计活性更好的新化合物或将CoMFA力场的分布作为假想受体模型，进行新化合物的设计或先导化合物的结构改造 比较分子场分析法（CoMFA） 红色和蓝色区域表示电性因素对活性的影响，在红色区域增加吸电基，活性增强，蓝色区域相反； 绿色和黄色区域表示立体因素对活性的影响，在绿色区域增大取代基体积，活性增加，黄色区域相反 数据库、文献、合成 小分子的三维结构 数据库、同源模建 大分子的三维结构 QM、MM、MD以及QM/MM 计算机辅助药物设计 构效关系方法 药效团模型方法 分子对接方法 从头设计方法 数据库搜索方法 虚拟组合化学方法 ADME/TOX预测 组合合成及 高通量筛选 可能的先导化合物 合成及活性测定 先导化合物的优化 候选化合物 图 计算机辅助药物设计的常用方法 小结 Amino Acid sequence 化合物实体 确定蛋白质三维结构和活性位点 虚拟筛选 QSAR预测药效基团分析 ADME预测 数据库管理组合化学高通量筛选 UNITY Combi