第二章++毒物的体内转化方案.pptVIP

第二章毒物的体内过程 内容概要 第一节 生物膜和毒物转运 第二节 毒物的吸收 第三节 毒物的分布 第四节 毒物的排泄 第五节 毒物的生物转化 第六节 影响生物转化的因素 一、毒物在体内动态过程 Absorption ↓ Distribution ↓ Metabolism ↓ Excretion 膜结构示意图 生物膜系统 质膜的分子结构 磷 脂 脂 质 体 膜 蛋 白 流动镶嵌模型 影响生物转运的因素： 外源化学物本身的结构、分子量的大小、脂/水分配系数的大小、带电性、与内源性物质的相似性等。 影响简单扩散的主要因素： 生物膜的浓度梯度、厚度、面积、脂/水分配系数、解离度等。 脂/水分配系数(lipid/water partition coefficient)： 化学物在含有脂和水的体系中，在分配达到平衡时脂相和水相的溶解度比值。 小肠壁结构图 一、毒物在组织中的贮存：毒理学意义（双重） 血浆蛋白质作为贮存库：清蛋白 肝脏和肾脏作为贮存库 脂肪组织作为贮存库 骨骼组织作为贮存库 二、特殊的屏障： 血脑屏障(blood-brain barrier) 胎盘屏障(placental barrier) 其他屏障 排泄（excretion）是外源化学物及其代谢产物向机体外转运的过程，是生物转运的最后一个环节。 肾脏排泄： 肾小球过滤 肾小管重吸收 肾小管分泌 粪便排泄：与未吸收的食物混合 胆汁排泄 肠肝循环 （毒理学意义） 肺排泄 其他：乳汁排泄 （二）经肝脏排出 毒物?肝实质细胞?胆汁?肠道?粪便排出或进入肝肠循环 1、肝细胞?胆汁：主要为主动转运 2、胆汁?小肠? ： a、肝肠循环（enterohepatic cycle)： 脂溶性毒物被重吸收，经门静脉回到肝脏?再次随胆汁分泌，形成循环。 ?延长毒物在体内的停留时间,毒性增加 （三）经呼吸道排出 一些气体和挥发性物质：主要通过简单扩散由肺排出。 非可溶性颗粒物：肺泡?细支气管?支气管?咽部?随痰咳出或进入消化道。 （四）其它途径排出 乳汁：有机碱、亲脂性有毒物 唾液、汗液、头发、指甲等 一、生物转化和毒物代谢酶 二、Ⅰ相反应 三、Ⅱ相反应 一、生物转化和毒物代谢酶： 生物转化（biotransformation）：毒物在机体内经多种酶催化的代谢过程。 Ⅰ相反应和Ⅱ相反应 代谢产物(metabolites)：生物转化的产物。 肝脏——是主要担负生物转化的器官。其他器官如肾脏、小肠、肺脏和皮肤等的生物转化能力明显低于肝脏。 生物转化的意义：水溶性增加、毒性降低 代谢解毒(metabolic detoxication)：经生物转化大部分外源化学物的代谢产物，毒性降低，易于排出体外，此为解毒反应。 代谢活化(metabolic activation)：经生物转化其毒性被增强的现象。生成亲电子剂、自由基、亲核剂、氧化还原剂。 生物转化酶的基本特征： 广泛的底物特异性 某些酶具有多态性 具有立体选择性 有结构酶和诱导酶之分 毒物代谢酶的分布： 肝脏：不同组织对外源化学物生物转化能力的显著区别对于解释化学物损伤的组织特异性具有重要的毒理学意义。 内质网（微粒体）或脂质的可溶部分（胞浆） 二、Ⅰ相反应： Ⅰ相反应(phase Ⅰ biotransformation) 指经过氧化、还原和水解等反应，使外源化学物暴露或产生极性基团，如-OH、-NH2、-SH、-COOH等，水溶性增高并成为