糖尿病强化治疗的理念与临床实践课件.ppt

降糖治疗中的共识与困惑 共识： 长期高血糖、血糖波动是糖尿病并发症的主要原因 保持血糖正常与稳定是防止糖尿病并发症的主要目标 高血糖、低血糖与心血管事件密切相关 困惑 降糖的个体化 降糖的手段和时机(糖尿病分期治疗与不同靶目标） 降糖的目标值 降糖的性价比 为什么强化\何时强化 Why: 结果与结局 蚊子与老虎 个体化差异 短痛与长痛 利益与效益 When: 胰岛素分泌异常 胰岛素功能衰竭 常见的胰岛素合成分泌特性 胰岛素合成缺陷 胰岛素存储、释放缺陷 胰岛素分泌缺陷 胰岛素分泌延迟 胰岛素作用缺陷：受体前、受体后、传导 胰岛素分泌影响因素：拮抗激素、炎症、应激、神经、免疫 胰岛素治疗的利与弊 胰岛素治疗的必需性：控糖与能量的合成代谢 胰岛素作用的多重性：脂肪、蛋白与碳水化合物 胰岛素治疗的危险性：低血糖、血管增殖、细胞增殖、体重增加 有理有节，胸有成竹 糖尿病的治疗选择 - 糖尿病的综合治疗 一般治疗 强化治疗 单一口服药 口服药联合 口服药-胰岛素联合 胰岛素(MDI; CSII) 超强化治疗 除严格控制血糖外 还要严格控制血压、血脂、血黏度、高血凝状态等 本项目聚焦核转录因子FoxO1，发现它能够把糖脂代谢异常、胰岛素抵抗及其导致的多重靶器官损害有机联系在一起。以FoxO1为作用靶点，能够改变糖脂代谢紊乱的发生、发展进程和多项代谢紊乱。 本项目提出的研究立论和研究内容目前在国内外均未见报道。 该课题具有完全自主创新性, 对防治糖脂代谢紊乱及其导致的多重靶器官损害具有重要理论意义和指导新药开发的实际价值。 科学意义 项目创新 建立了相关糖耐量异常和肝脂肪沉积的动物模型,较好的复制了人类疾病模型。 在肝脂肪沉积模型上，首次探讨了PPAR-α以Fox O1为作用靶点干预肝脏脂肪代谢的机制。 发现Fox O1导致吞噬细胞炎性反应和炎性因子↑，加剧胰岛素抵抗的发生。 提出选择性肝胰岛素抵抗，认为高胰岛素血症是脂肪肝的病因，胰岛素抵抗是脂肪肝患者糖代谢异常的发病机制。 我们是国际上最早开始研究Fox o1对糖脂代谢影响的团队，并逐步深入到对其作用机制及与炎症关系的深入研究。 项目成果 课题负责人 Cochrane-Weber Committee foundation of Pittsburgh （2007-2008） 2009 国家自然基金面上项目 ） 2010 国家自然基金面上项目 2010 上海市教委科研创新重点项目 (11ZZ33) 2010年上海市浦江人才计划 (PJ1408400) 第二申请人及主要研究者 美国Juvenile Diabetes Research Foundation 主要研究者（2005-2008） 美国NIH-NIDDK R01 DK066301-01A1 主要研究者（2006-2011） 项目成果 共发表论文16篇 SCI论文10篇 国际专业会议（ADA, IDF)发言3篇. 国际期刊摘要16篇。 总影响因子（IF）达56分。 项目成果 IF=56 研究现状：单一与片面 要求：全面与内在 Pancreas(Huxley, Br J Cancer, 2005) N=36 * * 哪些因素会使β细胞功能发生障碍呢？下面我们将具体讨论一下这个问题。第一个，也是最重要的因素是胰岛素抵抗，胰岛素抵抗表现为肝糖生成增加、肌肉葡萄糖摄取减少、脂解增加，这些异常会增加?细胞的负荷，进而损伤其功能，另一方面，胰岛素抵抗也可直接导致高血糖、HDL降低, 小而致密LDL升高、内皮功能障碍、炎症等，升高大小血管，尤其是大血管并发症的风险。 研究内容 1 Fox O1与糖代谢 2 Fox O1与肝脂肪沉积 Fox O1与炎症 3 贝特类干预Fox O1作用 4 5 Fox O1与NAFLD Fox O1上调对糖代谢的影响 生理状态下： 禁食(C–E)和进食(F–H)条件下肝细胞FoxO1表达 Shen Qu and Dong HH. Am. J. Physiol. Endocrin. Metabolism. 2007,292:E421-E434 A, Fasting blood glucose levels. B, Fasting plasma insulin levels. C, Blood glucose profiles during GTT. D, AUC of blood glucose profiles during GTT. FoxO1过表达对小鼠糖代谢的损伤 Qu Shen, Henry Dong et al. Endocrinology 2006, 147(12):5641–56