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细胞生物学课程论文 胚胎干细胞分化过程中的表观遗传调控 王晨品科学与工程 指导教师：赵凯 胚胎干细胞分化过程中的表观遗传调控 摘　要：作为一类既有自我更新能力，并具有多向分化潜能的细胞，胚胎干细胞具有非常重要的理论 研究意义和临床应用前景。近期以胚胎干细胞为模型，研究有关干细胞分化的表观遗传调控已成为新 的研究热点。本文就胚胎干细胞分化过程中DNA 甲基化、组蛋白修饰、非编码RNA 调控以及与胚胎干细胞分化密切相关的表观遗传学动态变化做一概述，对表观遗传学改变与胚胎干细胞分化关系的基础 研究进行探讨。 关键词：胚胎干细胞；分化；表观遗传；调控 表观遗传是指在生物的减数分裂和有丝分裂过程中，细胞内除了遗传信息以外的其他可遗传物质发生的改变，即基因表达发生了可遗传的改变。这种改变实质上是基因型未发生变化而表型发生了改变，并且在发育和细胞增殖过程中能稳定传递[1-2]。近年来，表观遗传对于基因表达调控、疾病发生的相关机制研究有了长足的进展[3-4]，而对于干/祖细胞，尤其是胚胎干细胞自我更新与分化过程中的表观遗传调控机制已成为表观遗传学领域又一个新的研究热点。胚胎干细胞具备两个最基本的特性：无限的自我更新能力和多潜能分化的能力。目前，胚胎干细胞表观遗传基础研究的关注点在于：干/ 祖细胞及其已分化子代细胞的基因表达模式是如何维持的。研究表明，表观遗传的动态调控在胚胎干细胞的自我更新和分化过程中扮演着非常重要的角色。值得一提的是，在胚胎干细胞分化的过程中需要经历长期不间断的基因表达过程。在胚胎干细胞的分化过程中，与自我更新相关的基因表达是沉默的，而与细胞分化相关的特异性基因被转录激活。这也遵循了基因的表观遗传标记不仅是可遗传的，而且一定是可逆的这一规律。 此外，与胚胎干细胞分化相关的基因表达的启动和维持参与了一系列独特的表观遗传历程，包括：DNA 的甲基化、组蛋白修饰以及非编码RNA转录前、后的基因调控等。基于目前的表观遗传研究动态。 DNA 甲基化在胚胎干细胞分化中的作用 DNA 甲基化是指胞嘧啶—鸟嘌呤(CpG)二核苷酸中的胞嘧啶第5 位碳原子被甲基化，是一种DNA复制后的酶促反应过程。DNA 甲基化参与了各种不同的生物学现象，例如一些组织特异性基因的表达，细胞分化、X- 染色体失活、基因组印记、染色质结构的变化等。DNA 甲基化主要是通过DNA甲基转移酶家族(DNAmethyltransferase，Dnmt)来催化。DNA 甲基转移酶分两种：一种是维持甲基化酶，Dnmtl；另一种是重新甲基化酶如Dnmt3a 和Dnmt3b，它们使去甲基化的CpG 位点重新甲基化。这两个转移酶对于建立甲基化模式是非常重要的。 组蛋白修饰与胚胎干细胞的分化调控 在胚胎干细胞的分化启动过程中，会诱导产生组蛋白修饰酶，它们在表观遗传的动态调节过程中起到明显的抑制作用。因此，阐明这些酶的信号转导途径，对于进一步揭示干细胞的分化机制至关重要。普遍认为，无论对于已分化还是未分化的胚胎干细胞，它们的表观遗传状态都是相对稳定的。但最近的研究表明，稳定的和可遗传的表观遗传标记是可逆的和动态的，受到组蛋白反向修饰作用的调控，而这种反向修饰作用又受到干细胞分化过程中分化诱导机制的刺激。实际上，很多克隆胚胎的发育停滞都归因于在不完全的表观遗传过程中发生了重编程。研究表明，表观遗传的组蛋白修饰在胚胎干细胞向三个胚层细胞的分化，尤其是从多能状态向分化状态转变的过程中发挥着重要的作用。他们的研究还揭示：对小鼠胚胎干细胞进行诱导分化去除白血病抑制因子时，通过细胞外信号调控激酶和p38 MAPK 的信号转导途径，组蛋白H3 的磷酸乙酰化过程明显加快。有趣的是，在胚胎的干细胞的早期分化过程中，H3磷酸乙酰化也抑制了基因的表达。这就表明, 表观遗传的组蛋白修饰和激酶 转导途径在胚胎干细胞的早期分化过程中发挥着重要的作用。 3.展望 由于胚胎干细胞小生境(niche)对胚胎干细胞的自我更新和分化起着重要的作用[32]，胚胎干细胞的分化通常伴随着明显的细胞形态和功能的改变，在很大程度上，这些改变由细胞周期不同阶段的独特的基因表达模式所决定。基因特异性表达的主要原因是不同组织、细胞的甲基化模式不同。目前，对基因表达调控的研究，将更多着眼于各种调控蛋白分子与DNA序列的结合和对相关基因表达活性的调节。如甲基化的DNA 更易受外界环境的影响而突变，导致基因组的不稳定，而染色质中组蛋白的乙酰化排列方式，可能构成基因表达的另一种编码。表观遗传的这种调控机制使得细胞内的基因功能被选择性激活与抑制，与整个基因组本身相比，表观遗传提供了一种更为有序、更为特异性的遗传信息。 因此，随着全基因组比较杂交技术、基因组DNA 甲基化图谱技术以及miRN