试论药物合成中微生物催化的运用及发展.docVIP

试论药物合成中微生物催化的运用及发展 　　【摘 要】药物是人们的生活用药之一，随着人类的出现，药物就一直被当作生活用品之一，随社会的发展而发展，经过长期坚持不懈的探索与研究，药物的发展与制造也越来科技化，其中微生物催化制药就是目前最常用的一种制药方法，也是最重要、最经济实惠、最高效的一种方式。这种方法和化学催化制药法对比，反应条件较为温和，且生产出来的合成药物会更加精细。 　　【关键词】药物合成；微生物催化；应用；发展 　　前言 　　微生物催化主要被用来生产一些手性或者光活性的小分子，这些小分子或是药物中间体或者是药物产品。随着科学技术的发展，生物提取、分离鉴定等手段越来越进步，使得生物催化也被用到治疗性蛋白、抗体等大分子的生产当中。目前，生物转化在药物前体化合物转化、生物催化不对称合成以及光活性化合物拆分中得到广泛地应用。本文详细研究了生物催化在药物合成中的运用与发展，先将研究结果综述如下： 　　一、微生物催化概述 　　微生物催化也被叫做生物转化，指的是运用生物合成法来合成一些有机化合物、重要中间体。董晓阳，王子昱，王永超，戴振亚，尤启冬[1]的研究认为，现代生物催化最有代表性的研究始于二十世纪五十年代，之后随着生物技术进一步发展，导致部分传统化学转化技术逐步被催化生物转化反应所取代，使得生物催化在合成有机物的过程中越来越受人们关注，且得到广泛应用。生物催化具有化学转化方法无法比拟的优势，例如：生物催化的反应条件比化学方法更加温和；生物催化的产物较为单一，立体、化学的选择性和区域的选择性都比较高，并且能够完成部分化学方法难以进行的反应。近年来，生物催化已经涉及了环氧化、酯转移、羟基化、脱水、氢化以及脱氢等反应。 　　二、药物合成当中微生物催化的应用 　　（一）不对称合成中应用生物催化法的优越性 　　第一，在底物某一基团的转化中，专一性极强，简单来说就是对无效转化的基团实施保护。第二，通过转化某一微生物来进行菌种选育及优化转化条件，可显著提高该微生物转化率。第三，生物催化反应的条件极为温，不会对环境造成较大的污染，尤其是近几年来DNA的重组技术与新转化系统的广泛应用，使得更多应用化学转化法难以合成的化合物，逐步被生物催化法来带代替。 　　（二）手性药物开发应用生物催化法需进行的工作 　　1.采用生物催化方法制备药物的重要中间体。选取生物催化法来制备，对于映体纯化合物的吸引力非常大，但是若试图借助这种方法完成一些复杂的有机合成，往往困难较大，甚至为不可能，所以可以应用催化方法来制备这类有机合成物的某一中间体。 　　2.龚浩，杨义文，匡春香[2]的研究认为，虽然应用化学法也可以在实验室的条件下获取所需手性药物，但是这种方法需要较高的成本，而对技术要求也相对较高，使得这种药物制备难以达到产业化发展。所以采取微生物催化法则弥补了化学方法的这一不足之处，具有独特优越性，实现绿色合成的制药理念；此外，采用催化方法还能对一些消旋化合物进行生物拆分、转化而获取构型单一的药物分子等。 　　（三）生物催化、新药组合 　　从某一角度来看，生物催化方法比化学方法更简单，有效，天然产物具有多样性、结构复杂性等特点，也是大自然中生物体内的酶作用的结果，这些酶负责生物体内一系列重要的生命活动，在其体外依旧具有相同催化的能力。所以只要体外催化环境和体内相仿则可能，将一些复杂、用传统合成法很难实现的化学反应得以实现。有研究表明，结合化学合成酶与生物催化剂能够大幅度增加衍生物多样性，还能发现新的活性物质等。通过生物催化剂扩大了组合化学合成的各种可能性；而借助生物催化可以发现先导化合物存在的优越性，主要为：反应范围较广；对区域、立体进行定向选择；无需基团的保护及脱保护就能实现所需反应；处于温和、均一条件下能够容易实现进一步反应与自动化重现性；在温和反应条件之下可确保一些复杂易变型分子结构稳定性；高催化活性能够有效减少催化剂用量；固定化酶可使催化剂得到反复、循环 使用以及生物催化剂能在环境当中被完全降解。 　　三、在药物合成当中应用微生物催化法的前景 　　1.提升了酶的选择性技术。近几年来，在众多水解酶当中，例如在脂肪酶、醋酶中已经研发除了多种有效的、提升反应选择性的方法，通过提升酶的立体选择性怎能拓展水解酶应用的范围，所以也就可以有效避免错误寻找或者试验研究新型的、具有某一特定性质的酶。 　　2.微生物催化法使得外消旋体拆分发到较高的理论收率值。要想从非手性原料中，以100%的收率来获取手性产物，其最简单、有效的办法就是，对内消旋物或者手性底物的对映选择性实施转移反应，这种方法早已经在合成立体选择性中应用较长的时间了。例如：猪肝脂酶催化前手性、内消旋的二醋类水解。但是潘海学，袁华，蹇晓红，唐功利[3]的研究中提到，大多数酶