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阿尔茨海默病的防治研究进展 　　[摘 要] 阿尔兹海默病发病机制复杂，目前多数学者认为β-淀粉样蛋白级联反应、Tau蛋白过度磷酸化是导致该病发生发展的主要原因。AD的主要病理变化一般在患者有明显临床症状前10年就能在脑内被观察到，一旦出现症状表明神经细胞已严重损伤，因此，AD的早期预报和干预更具有价值。目前该病的治疗药物以乙酰胆碱酯酶抑制剂及非竞争性N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂为主，但疗效欠佳，同时，疫苗及单克隆抗体的安全性及防治效果受限。近年来，以Tau为靶点的治疗策略、生物多糖及中草药在阿尔兹海默病的临床治疗中均受到关注。 　　[关键词] 阿尔兹海默病；预防；治疗；进展 　　中图分类号：R735.2 文献标识码：B 文章编号：2095-5200（2016）03-005-03 　　DOI：10.11876/mimt201603002 　　阿尔兹海默病（Alzheimer’s disease，AD）可导致进行性记忆减退、认知障碍、人格改变等症状 [1]。据预计，至2050年我国老年人口比例将达到35%，而65岁以上人群AD发病率高达10%以上[2]，届时AD引发的家庭问题、经济负担可能对我国造成严重影响。但目前胆碱酯酶抑制剂、乙酰胆碱受体激动剂等药物在AD的治疗中仅能起到对症作用，无法从根本上延缓和逆转疾病进展[3]。据美国文献统计[4]，若能将AD发病延迟5年，则10年之后AD患者可减少100万，50年后可减少400万。AD的主要病理变化一般在患者有明显临床症状前10年就能在脑内被观察到，一旦出现症状后，神经细胞已严重损伤，此时进行治疗疗效不佳，因此，AD的早期预报和干预更具有价值。本文对近年来关于AD的发病机制及防治方法研究进行综述，旨在为AD的预防及治疗提供参考。 　　1 发病机制 　　自20世纪初第一例AD患者报道以来，人们对AD神经病理学的研究不断深入。20世纪中叶，有学者发现AD患者脑组织中存在广泛的老年斑、神经元纤维缠结及神经元缺失等特征性病理学改变，也是导致淀粉样脑血管病的主要原因[5-6]。β-淀粉样蛋白是由β-淀粉样前体蛋白经内源性蛋白酶水解生成的产物，其相对分子质量约为4.12KD，研究表明，淀粉样前体蛋白突变与家族性AD的发生具有直接关联，该部分患者约占AD患者总数的10%[7]。散发性AD与头部外伤、病毒感染、环境因素等多种因素有关，但多数研究均表明，无论是家族性AD还是散发性AD，均具有相似的病理学特点，即细胞膜上淀粉样前体蛋白大量分泌，经β-分泌酶及γ-分泌酶裂解后，释放出大量可溶性β-淀粉样蛋白，当机体对其处理能力到达一定限度后，多余的β-淀粉样蛋白即聚集于大脑皮层、脑血管周围、神经元之间[8-9]。β-淀粉样蛋白以纤丝状密集沉积，导致神经炎性老年斑出现，其神经毒性明显，也是导致各类临床症状发生发展的主要原因。 　　目前AD的病理生理发病机制尚未完全阐明，亦有部分学者提出Tau蛋白过度磷酸化学说、神经炎性学说、氧化应激学说和能量代谢学说等，但均以β-淀粉样蛋白级联反应为首要表现，β-淀粉样蛋白在脑内过度的沉积可逐渐导致神经元突触功能障碍的发生及Tau蛋白过度磷酸化的发展，最终导致神经元的死亡及认知功能的衰退[10-11]。 　　2 防治现状 　　2.1 一线治疗药物 　　目前AD的一线治疗药物以乙酰胆碱酯酶抑制剂（AchE1）及非竞争性N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂为主。以往AcheE1的代表药物为他克林，但长期研究表明，该药物对患者肝功能存在明显影响，不利于老年患者预后的改善，故已被淘汰[12]。目前常用的AcheE1类药物包括多奈哌齐、利斯的明等，其主要作用机制为阻断神经递质乙酰胆碱的分解过程，对于早期AD的治疗存在一定的效果，但多数患者确诊时已进入中晚期，其乙酰胆碱合成速度已出现大幅下降，故限制了该类型药物应用[13]。以盐酸美金刚为代表的NMDA受体拮抗剂在抑制大脑中兴奋性递质谷氨酸盐的活性、增强乙酰胆碱通道、减少细胞内Ca2+超载等方面发挥了重要作用，能够有效拮抗AD患者NMDA受体过度激活状态，缓解中晚期患者症状，体现了较佳的临床疗效。 　　2.2 疫苗及单克隆抗体 　　β-淀粉样蛋白是结构清楚的AD病理性多肽，故多数疫苗均以该分子为靶点。然而，全球各大医药公司针对AD开发的疫苗均在实验阶段宣告失败，且多数疫苗对实验者非但无预防效果，还大大增加了其脑膜炎、重症AD的发生风险[14]，这促使预防药物向另一个方向转变。有研究发现，AD患者血清免疫球蛋白（Ig）存在明显降低状态，且以健康人外周血制备Ig，注射至AD患者体内，可使其认知功能得到明显改善[15]，但Ig来源稀少、制备困难、价格昂贵，且临床试验并未得到理想的效果[16]。故近年