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增生性瘢痕治疗靶点的回顾性分析 　　瘢痕是创伤愈合留下的痕迹，是高等哺乳动物组织修复过程中特有的愈合形式，增生性瘢痕（hypertrophic scar，HS）是皮肤组织损伤后过度修复和异常增生的结果，主要继发于累及真皮层的损伤，如：烧伤、外伤、外科手术等，其实质是成纤维细胞（fibroblast，FB）的过度分裂增殖并合成大量排列紊乱的胶原纤维以及细胞外基质（EMC）的过度沉积。临床表现为瘢痕明显高于周围正常皮肤，但一般与正常组织有较明显的界限；局部增厚变硬，但与深部组织粘连不紧，可推动。增生性瘢痕不但影响外观，还伴有痛、痒等自觉症状，若发生在功能部位则可能在不同程度上导致组织和器官功能障碍，对患者还会造成身心上的困扰，因而成为影响人类生活质量的重大问题。然而病理性瘢痕的发生机制很复杂，针对治疗增生性瘢痕的研究正在逐步深入，现就成纤维细胞、血管增生、基因为治疗靶点，对近年来增生性瘢痕治疗方面的研究综述如下。 　　1 增生性瘢痕成纤维细胞（HSFB） 　　FB是创伤修复的重要功能细胞，其生物学特性与瘢痕的形成密切相关。干预FB的异常生物学活动成为控制HS生长的重要手段。 　　1.1 改变成纤维细胞数目：抑制成纤维细胞增殖及活化可显著降低FB数目。陈鑫等[1]发现将具有抗纤维增生作用的类固醇激素曲安奈德局部注射于兔耳HS能使FB数目明显减少，同时发现治疗组氧自由基水平较对照组进一步升高，其机制可能为活性氧的双向作用，即活性氧增多可刺激成纤维细胞增殖，然而当其过度产生也可诱导细胞凋亡，从而加强对HS抑制作用。Xiao，Zhang等[2-4]在体外培养的FB的培养基中加入A型肉毒毒素后，活化的FB数明显减少，胶原沉积量也较对照组减少，其机制可能与减少了瘢痕组织中刺激FB活化[5]的转化生长因子β的生成有关。褪黑激素是一种主要由松果体合成分泌的神经内分泌激素，皮肤是褪黑激素的靶器官，该激素在皮肤结构和功能中起重要作用。谢有富等[6]认为褪黑激素是一种具有抗HS能力的药物，它能通过调节细胞周期和促进凋亡基因高表达来抑制FB增殖。染料木素是一种强效的酪氨酸蛋白激酶，它对肿瘤细胞和增生性疾病的抑制作用已得到公认，染料木素可通过多重信号调节途径使HSFB数目显著降低，而不抑制正常皮肤中的FB，这可能意味着它有很好的特异性[7]。提炼自当归、川芎的精油用于保守治疗HS时发现，该物质可通过使线粒体失活而明显抑制FB的活力，同时在这一过程中积累过量的活性氧还可诱发细胞凋亡[8]。近年来，光动力疗法治疗增生性瘢痕取得了较好的疗效，以血卟啉单甲醚为光敏剂的光动力学疗法能够延缓FB由G1期进入S期，有效控制其过度增殖[9]。 　　1.2 改变成纤维细胞的功能：HS的形成，主要是由于胶原蛋白的合成代谢速度大大超过其分解代谢的速度，积聚了大量的胶原纤维所致，那么，抑制FB分泌胶原，减少胶原蛋白的合成；促进胶原蛋白酶的产生，加速胶原蛋白降解成为治疗HS的重要途径。我国矿物药砷剂的治疗史源远流长，李平等[10]研究发现，其主要成分三氧化二砷可以干扰细胞中对其最为敏感的细胞器-线粒体的能量代谢[11]，促进线粒体ATP消耗，从而呈剂量、时间依赖性地降低FB合成胶原蛋白的能力。关于水蛭素对HS治疗的相关研究结果显示水蛭素溶液可抑制HSFB的增殖并通过直接抑制Ⅰ、Ⅲ型前胶原mRNA的表达来减少胶原的合成[12]。另有报道，水蛭素还能促进基质金属蛋白酶（胶原及基质降解的关键酶）的表达，加速细胞外基质降解，减少沉积，缓解瘢痕的过度增生[13]。 　　2 胶原纤维 　　HS外观形状不规则，高低不平，质地实韧，病理染色显示胶原纤维增多，致密，排列十分紊乱，呈漩涡状[14]。Ⅰ、Ⅲ型胶原为细胞外间质的主要成分，起着支撑组织结构的重要作用，两者的构型和存在比例不同将导致瘢痕形态、质地的改变，及功能的异常。Ⅰ型胶原是早期创面瘢痕愈合的主要胶原类物质，抗张力性很强，其含量与组织僵硬度成正比。Ⅲ型胶原是正常皮肤组织中网状纤维的主要组成成分，较前者伸展性和柔软度好[15-16]。Ⅰ型/Ⅲ型胶原比值变化可改变组织顺应性，是维持组织正常结构和功能的重要物质基础。因此，促进胶原纤维有序地重排，改善Ⅰ、Ⅲ型胶原纤维的含量及比例成为了针对HS的又一治疗热点。自有学者提出针刀疗法对瘢痕有治疗作用的学说后，李枫等[17]经进一步研究，得出小针刀疗法治疗HS，组织中Ⅰ、Ⅲ型胶原蛋白量均减少，但是否对两者比例有影响还需进一步研究。刘燕等[18]将已得到公认的对离体培养的FB有抑制作用的中药红花液，局部注射于兔耳HS内，结果显示，高浓度红花液可促使HS变软变薄，病理切片可见FB密度降低并且Ⅰ/Ⅲ型胶原比值下调。2004年，哈佛大学的激光医学专家Rox Anderson在选择性光热作用的