谢沐风 讲稿整理.docVIP

如何运用溶出曲线剖析原研品的实施步骤 谢 沐 风xiemufeng@ 对原研品/参比制剂 样品批号的遴选 原则上从市场上购买来不同时间点的不同批号，分别测定，观测溶出曲线波动情况。酌情审定（着重讲述）。 对仿制制剂样品的要求 生产规模10万单位或今后最大生产规模的1/10 （这就是仿制药研发瓶颈、高科技的体现！着重讲述）。 含量与参比制剂的差值应在5%以内。 对测定样品数的要求 理论上个测定12个单位，现实情况测定6个单位即可，甚至可以更少（预试验时）！ 至少四种溶出介质： 【普通制剂】 (1)酸性药物 pH值分别为1.2、5.5~6.5、6.8~7.5和水； (2)中/碱性药物和包衣制剂 pH值分别为1.2、3.0~5.0、6.8和水； (3)难溶性药物制剂 pH值分别为1.2、4.0~4.5、6.8和水； (4)肠溶制剂 pH值分别为1.2、6.0、6.8和水； 【缓/控释制剂】 pH值分别为1.2、3.0～5.0、6.8～7.5和水。 ＃与美国作法有所不同：美国统一采用1.0、4.5、6.8和水。 以上pH值的选择依据： (1) 以pKa值3.0为界判断酸碱性 。 (2) “溶解度-pH值曲线”绘制（极其简单、又极为重要）。其上陡峭变化的pH值应作为第5~6条曲线予以绘制。 (3)如该药物pKa±1.0值未能涵盖于以上各pH值中，建议增加pKa±1.0值溶出曲线测定。日本《橙皮书》中一些特例。 (4) 无论何种制剂都不建议采用pH8.0以上的介质进行表达；如确有必要，应提供充足理由。FDA公布的溶出度数据库中，“阿维A胶囊”采用pH9.6溶出介质特例。 讲述如何测定（日本橙皮书中收载）。 由测定数据推算出该制剂是否为“pH值依赖型制剂”，从而来指导仿制制剂研发与溶出度质量标准拟定。 绝非用该数据，根据漏槽条件来推算溶出介质中添加表面活性剂的浓度！ 漏漕条件的定义：溶出介质体积要大于溶解药物主成分（该量为制剂最大规格量）所需体积的至少3倍量，以保证药物溶出不受其溶解性的显著影响。 该理念的推出，是美国学者在最初建立溶出度试验方法时，斟酌确定溶出杯体积时所推出的一个概念，从当时所研究的药物出发，针对该理念，1000ml溶出杯可基本满足大部分药物。 现今，溶出介质体积已固定、通常选用900~1000ml。以此为出发点，如根据某药物在某溶出介质中的溶解度值来推算采用“何种溶出介质”或“添加多少浓度的表面活性剂”，将完全无视“药物制剂”的作用！ 将“药剂可以改善药物的水难溶性”这一至关重要的理念完全摈弃了！所以，该理念在现今溶出度试验应用中已基本无用武之地。 溶出介质配制方法： (1) 各国不尽相同、建议根据原研制剂生产厂商的国别而定。详细配制方法请参阅本人撰写的文章。 (2) 表面活性剂加入时，一定采用煮沸法配制，绝对不要采用超声法（盐的溶解方式亦如此）。 (3) 离子浓度越低、样品越不易溶出，则要求越高！ (4) 试验前应首先进行原料药在各pH值溶出介质中的稳定性考察，以确保试验数据的准确测定。在日本橙皮书中，就罗列了该药物在各种溶出介质中的稳定性数据。 对原研制剂的剖析（知己知彼、百战不殆！）： 对于测定时间点 普通制剂与肠溶制剂可为5、10、15、20、30、45、60、90、120分钟，此后每隔1小时直至6小时止；缓控释制剂可为15、30、45、60、90、120分钟，3、4、5、6、8、10、12、24小时。当连续两点溶出率均达90%（缓控释制剂为85%）以上、且差值在5%以内时，试验则可提前结束。 对于结束时间点 在酸性介质中最长测定时间为2小时，在其他各pH值介质中普通制剂为6小时，缓控释制剂为24小时。 对原研制剂的剖析： 装置与转速 阐述故有错误理念 片剂：桨板法/50转起始。 胶囊剂：转篮法/50转或桨板法/50转（加沉降蓝）起始。 溶出介质 不建议采用小杯法，一律采用900ml或1000ml。 如样品浓度过低，可采用加大进样量至50~500μl。 对原研制剂的剖析： 试验参数的放宽 在某溶出介质中最终溶出量未达要求、无法进行比较时，首选加表面活性剂方式：浓度以0.01％(w/v)为起点、按照1、2、5级别逐步增加，不建议采用3.0%以上浓度。 但当精密度差、必须提高精密度才能使溶出均值更具代表性时，采用提高转速至75~100转方式。 有机溶剂：对比剖析时可加入，但最终拟定质量标准时决不允许添加。（其后“倾斜试验”详述……） 表面活性剂种类阐述最常用的十二烷基硫酸钠和吐温-80的优缺点 放宽溶出试验参数的“最极端条件” 装置：桨板法 转速：100转 加入表面活性剂：3.0