百年免疫疗法之路越走越宽.docVIP

百年免疫疗法之路越走越宽 　　律师Mark Gorman身上第一个被确认的肿瘤是脖子左侧的一个小型黑色素瘤。医生移除肿瘤后向他保证，癌症被治愈了。 　　然而8年后，医生在1998年例行体检时发现Go rm an的腹部有肿块，黑色素瘤已扩散到肝脏，该肿瘤缠绕在下腔静脉上，不能动手术。晚期黑色素瘤患者在确诊后通常会活6到10个月。Gorman的妹妹告诉他，美国科罗拉-多州的一家医院正在使用白介素2（IL-2）对黑色素瘤进行化疗，于是他想尝试一下。 　　IL-2是T细胞在免疫反应中产生的蛋白质。摄入高剂量IL-2可以使T细胞快速运转，更容易识别和攻击癌细胞。Gorman被治愈了，15年后仍没有癌症复发的迹象。他说：“医生说我的免疫系统很聪明。我只觉得自己很幸运。” 　　这种拯救Gorman生命的药物是美国食品和药物管理局（FDA）为启动免疫系统治疗癌症（免疫治疗技术）所批准的第一种药物。1992年IL-2获得批准后，多年来研究人员和制药公司一直尝试开发新的免疫疗法，但在临床试验中从未成功过。 　　现在情况似乎发生了逆转。过去5年临床试验的成功显示，新一代方法对抵抗常规治疗的癌症可能有效。分析人士预测，未来10年，免疫疗法将用于60%的晚期癌症患者，构成350亿美元的市场。马萨诸塞州JounceTherapeutics公司首席执行官Cary Pfeffer称：“这有点疯狂。该领域变得如此拥挤。” 　　不过使用早期药物的经验令许多研究者和临床医生小心万分。尽管IL-2可能产生奇迹，但只有约6%的黑色素瘤患者可以完全缓解症状，2%的接受者因该疗法死亡。研究人员目前正在寻找方法提高治愈数量，并减少危险的副作用。Jounce首席医疗管理人员Robert Tepper称：“免疫系统非常强大，这既是好事，也是坏事。” 　　抑制关卡蛋白 　　一百多年来，研究人员一直在寻找能提示免疫系统对抗癌细胞的疫苗，但这些努力大多失败了：FDA唯一批准的癌症治疗疫苗可用于前列腺癌，该疫苗复杂而昂贵。它是否能使患者切实受益也存在争议。 　　2011年，事情出现转机，FDA批准了一种新型免疫疗法药物。Yervoy（伊匹单抗）可抑制“关卡”蛋白质CTLA-4，该蛋白质通常会阻止T细胞活化，是免疫系统的闸口。这些蛋白质会抑制细胞使其不去攻击正常组织。当Yervov抑制CTLA-4时，T细胞就可以自由地攻击肿瘤。 　　如同IL-2，Yervoy可以带来长期的反应。得克萨斯大学MD安德森癌症中心癌症免疫学家James Allison称，最初实验的一些参与者已经处于缓解期13年，但临床治愈率只有8%。尽管Yervov可以唤醒T细胞对抗癌症，但它们有时还是会攻击健康组织。不过，Yervoy的潜力体现在它可以限制关卡蛋白质，这促使研究人员开始寻找其他可能的目标蛋白质。Yervoy被批准后，一些研究人员开始锁定PD-1，一些癌症通过这种关卡蛋白质使肿瘤周围的T细胞失活。 　　由于PD-1与CTLA-4不同，可以直接与癌细胞互动，针对它的抑制剂可能更有效，且毒性更小。由纽约百时美施贵宝公司制作的PD-1抑制剂――Nivolumab，缩小了28%的晚期黑色素瘤患者的肿瘤。FDA最晚将于2015年初决定是否批准使用Nivolumab。PD-1抑制剂的副作用很小。“很多患者会问，‘医生，你给我用药了吗？’”加州大学洛杉矶分校黑色素瘤专家Antoni RIbas说，“之后肿瘤就慢慢消失了。” 　　研究人员希望进一步推进免疫疗法。纽约纪念斯隆凯特琳癌症中心的肿瘤学家和癌症研究员Michael Postow说：“我们希望获得比目前更高的效能。”其他关卡蛋白质的抑制剂正逐步投入到临床试验中。 　　还有一些患者面临的挑战是，如何吸引T细胞攻击肿瘤。PD-1抑制剂无法做到这一点。瑞士罗氏公司在南旧金山的子公司Genente ch免疫疗法发展主管Daniel Chen称，PD-1仅能解除已经位于肿瘤边缘的T细胞的束缚。“一些病人似乎并没有免疫反应，那么我们需要添加一些能产生该反应的东西。” 　　联合疗法 　　Postow表示，吸引T细胞的关键在于通过联合各疗法以形成一个“发炎”的肿瘤。例如，辐射可以破坏癌细胞，释放抗原。在另一种疗法中，研究人员用含有被肿瘤细胞过度表达的蛋白质的疫苗激活免疫系统。新泽西州Celldex Therapeutics公司首席执行官Anthony Marucci说：“未来显然需要疗法的联合。” 　　关卡抑制剂还可以与一种被称为T细胞过继转移疗法的免疫疗法结合。这是一种个性化治疗，医生将患者的T细胞隔离，挑选出对癌症有反应的那些细胞。然后，他们繁殖T细胞，并在将其注回血液之前，使用IL-2等分子进行刺激。马里兰州国家癌症研究所肿瘤免疫学家St