时辰药理学与临床合理用药__培训课件.ppt

三、机体节律性对药物代谢的影响 动物实验已报告药物代谢酶有昼夜节律性 环己巴比妥引起的睡眠持续时间 酶活性最低的时间段(明期)最长 酶活性最高的时间段(暗期)最短 * 三、机体节律性对药物代谢的影响 动物实验已报告药物代谢酶有昼夜节律性 阿司匹林6：00时给药，消除慢、半衰期长 某些抗肿瘤药以一定的速度持续静注，也表现出明显的昼夜节律性 * 四、机体昼夜节律性对药物排泄的影响 尿的pH有昼夜节律性 水杨酸、阿司匹林等依赖尿的pH从尿排泄的药物，其排泄也存在昼夜节律 庆大霉素 0时给药：CL降低，t1/2延长，AUC增大 8或16时给药：药动学参数无差别 * 药物毒性的昼夜节律 慢性毒性 亚急性毒性 急性毒性 尼可刹米：同一剂量，14:00-67%，2:00-33% 氨茶碱：LD50给药，12:00-63%，16%-75%，24:00及4:00-10% 第3节 时辰动力学对药效学的影响 * 药物疗效的昼夜节律 传统观念：药物强度与药物剂量或浓度呈正比 洋地黄：夜间用药较白天用药，敏感性高40倍 普萘洛尔：14:00用药作用最明显（Cmax和AUC最高） 青霉素皮试：反应峰值23:32 * 药物疗效的昼夜节律 传统观念：药物强度与药物剂量或浓度呈正比 他汀类降血脂药：胆固醇合成主要在夜间合成，因此晚间给药作用强 茶碱：支气管哮喘多夜间发作，受肾上腺素、组胺等影响，缓释剂晚间给药优于一日两次给药 * 一、肾上腺皮质激素与时辰药理学 全日量早8点给药优于等量多次给药 先多后少优于一日一次给药方案 第4节 时辰药理学的临床应用 * 糖尿病人在空腹时的血糖和尿糖都有昼夜节律性，在早晨有一峰值，而非糖尿病人则无此节律性。 胰岛素的降血糖作用，不论对健康人或糖尿病人都有昼夜节律性，即在凌晨5时至9时对胰岛素最敏感，低剂量给药可获效果。 二、糖尿病与胰岛素时辰治疗 * 24h人体对胰岛素的需求量 * 尽管如此，糖尿病人在早晨的用量还需增加，因其糖尿病人的致糖尿因子的昼夜节律在早晨也有一峰值(早晨糖耐量试验最差)，而且其作用增强的程度较胰岛素更大。 上午8点可口服作用强而持久的降糖药物，使药效与体内血糖浓度变化的规律相适应。 * 三、心血管药物的时辰药理学 人体血压的波动：6～12点较高水平 Β受体阻断剂和钙通道阻断剂对白昼的血压和 心率效果优于夜间 对凌晨的血压升高和心率失常效果不佳 高血压的时辰治疗 * 心肌梗死早晨的发病率增加，9～10点达高峰 不稳定性心绞痛发作高峰集中在6～12点 传统的维持血药浓度稳定的观点待思考 硝酸甘油、地尔硫卓效果上午优于下午，但普萘洛尔相反 心绞痛的时辰治疗 * 哮喘发作的昼夜节律与时辰治疗 呼吸困难在23:00～5:00，发作多见于凌晨过敏原的敏感性增加、交感水平下降、乙酰胆碱和组胺敏感性增加、糖皮质激素水平下降 β2受体激动剂可采取晨低夜高的给药方法，肾上腺素和异丙肾上腺素晨间用药效果好 * 哮喘发作的昼夜节律与时辰治疗 糖皮质激素：清晨用药效果好，副作用小 氨茶碱：白天吸收较快，而晚间吸收较慢，可采取日低夜高的给药方案 * 正常细胞周期存在日周期节律性；缓慢生长和分化良好的肿瘤维持近日节律；快速增值的肿瘤表现为8～12h的超昼夜节律 不同的肿瘤对化学药物有特定的时间敏感性 抗肿瘤时辰治疗 * 人体组织对化疗毒性的耐受程度存在时间差异 通过时间治疗学，可使毒副作用降低50% 5-FU、MTX、6-MP、阿糖胞苷等耐受性在傍晚和睡眠时最佳；阿霉素早晨给药毒性地而疗效好 抗肿瘤时辰治疗 * 本章幻灯制作： 何明 刘丹 (南昌大学药学院) 临床药理学 临床药理学 第5版 主 编 李 俊 第十一章 时辰药理学与临床合理用药 * 目 录 第1节 概述 第2节 时辰药理学对药动学的影响 第3节 时辰药理学对药效学的影响 第4节 时辰药理学的临床应用 * 时辰药理学是研究药物与生物的内源性周期节律变化关系的科学。 第1节 概述 生物节律（biological rhythm)：机体内各种不同的生理活动按一定的时间顺序发生变化，称为生物节律。 * 第1节 概述 长时程节律（如月经周期） 中时程节律（24小时昼夜节律） 短时程节律（如心跳、呼吸节律） 近年节律性：冬眠、洄游、迁徙 * 生物钟中枢：下丘脑的视交叉上核（SCN） * 光刺激信息是形成昼夜节律的最主要外部条件 外界光刺激信号如何传到生物中枢 视网膜-下丘脑-视交叉上核；不同于经典的 视觉通路（视网膜-视神经-皮层通路） 生物钟特点 * 谷氨酸（glutamate, Glu）是RHT的主要神经递质 生物节律的内源性特征人和动物处在完全黑暗的环境中，24小时节律仍然存在，但节律时相逐渐漂移 生物钟特